银屑病通常是通过肉眼可见的症状来描述的：皮肤上隆起、发红、覆有鳞屑的斑块。但这种疾病远不止是表面的皮肤问题。它是一种自身免疫性疾病，免疫系统会攻击人体自身的组织，影响全球约2%的人口。如今，一个来自韩国的研究团队发表了一项研究，将这种疾病的宏观遗传学与单个细胞的行为联系起来，详细阐述了其发病背后的机制。
该研究发表于《Nature Communications》，由成均馆大学三星高级健康科学与技术研究院及三星医疗中心的Hong-Hee Won教授领导，研究员Hyeonbin Jo为第一作者。该团队的核心举措是将两种通常平行发展的研究传统——群体规模的基因组学与单细胞分析——融合到一项研究中。
两种研究传统终于连接起来
银屑病的遗传研究和细胞研究此前基本沿着各自独立的轨道推进。大规模全基因组分析可以标记出与某种疾病在统计学上相关的DNA区域，但很少能解释哪些细胞在做什么，以及以何种顺序进行。单细胞实验则处于另一个极端：它们可以测量单个细胞内的基因活动，但缺乏群体水平的统计效力，无法判断哪些信号真正重要。
此前只有少数研究尝试将这两种方法结合起来，构建具体的疾病通路。成均馆大学团队正是要弥合这一空白，这也决定了他们项目两阶段的设计。
挖掘超过110万人的基因组
第一阶段是对来自超过110万人的基因组数据进行整合荟萃分析。在如此规模上汇集数据集，使研究人员具备统计能力，能够检测到较小队列完全可能遗漏的细微遗传信号，并有助于将真正的关联与统计噪声区分开来。
125个位点，其中17个此前从未被报道
通过该分析，团队识别出125个与银屑病发病密切相关的遗传易感位点。其中17个位点此前未在该疾病的遗传研究中被报道，这意味着扩大后的数据集揭示了早期研究忽略的部分遗传结构。银屑病已知风险区域的清单现在大大延长，新发现的位点为任何试图理解分子层面问题的人提供了新的起点。
用单细胞转录组学放大观察
在组装出遗传图谱后，研究人员转向单细胞转录组分析，这种技术以单个细胞的精度读取基因活动，而不是在整个组织样本中取平均值。他们将这种方法应用于健康人和银屑病患者的皮肤样本，从而能够逐细胞比较两组人群。
这一步正是该研究从相关性走向机制的地方。一个遗传位点告诉你DNA某个区域中的某些东西很重要；单细胞数据可以提示哪种细胞类型实际在使用该基因，从而表明信号可能在疾病过程的哪个环节起作用。通过结合这两个层面，团队能够精确定位直接参与银屑病发病的特定细胞群体。
处于核心位置的细胞类型
分析揭示了多种关键细胞类型之间复杂的相互作用，涵盖免疫系统和皮肤本身的结构：
- 髓系细胞和T细胞，二者均为免疫系统的组成部分
- 角质形成细胞，即构成皮肤外表面的细胞
- 血管内皮细胞，衬于血管内壁
这些细胞群体并非孤立行动，而是似乎在进行一场对话。免疫细胞与皮肤表面的角质形成细胞以及血管中的内皮细胞相互作用，将炎症反应与患者经历的皮肤变化联系在一起。该相互作用网络正是团队所提出的具体疾病通路框架，而此前单层面的研究一直难以建立这样的框架。
新的治疗靶点
除了解释银屑病如何发生外，该研究还识别出若干可作为新疗法潜在靶点的基因。这是双重方法的自然结果：那些既经受住大规模遗传学审查、又在相关细胞类型中显示活跃的位点，比仅通过任一方法识别出的信号更可能是合理的药物靶点。
有必要明确这意味着什么、不意味着什么。这些发现指向候选靶点；它们并不是已完成的疗法。将靶点清单转化为安全有效的药物需要多年的额外工作，包括通过实验确认改变某个基因或蛋白质确实能以有益的方式改变疾病进程。
一种超越皮肤的疾病
正确理解银屑病生物学的意义远不止皮肤病学。已知银屑病会增加全身性疾病的风险，包括关节炎、心血管疾病、肥胖和糖尿病。因此，更清晰地了解其背后的炎症和遗传机制，可能对临床医生如何考虑患者的整体健康产生影响，而不仅仅是皮肤上的斑块。
该团队的整合框架还提供了一个模板。其他慢性炎症和自身免疫性疾病同样拥有丰富的基因组数据集和不断增长的单细胞资源，同样的逻辑——大规模识别风险位点，然后确定哪些细胞表达它们——可以应用于以类似细节解析其生物学机制。
这些发现对患者意味着什么
对于银屑病患者而言，这项研究的实际价值在于其方向而非即时产出。一条由特定细胞类型和特定基因构成的疾病通路，为药物开发者提供了明确的干预位置，这比仅仅治疗一种根本原因仍部分不明的疾病的可见症状要重要得多。
同样重要的是框架的转变。通过证明大规模基因组数据和单细胞测量可以结合成对疾病发病的连贯解释，成均馆大学团队表明，群体遗传学与细胞生物学之间的鸿沟是可以弥合的。对于一种影响全球约五十分之一人口的疾病来说，这是朝着将银屑病理解为其本来面目迈出的一步：一种具有遗传密码的自身免疫性疾病，而研究人员正在逐步学会解读这一密码。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
