血液幹細胞は、血液系と免疫系の基盤となる細胞だ。主に骨髄に存在し、生涯にわたって必要となる血液細胞や免疫細胞を継続的に生み出している。自らを更新する能力を持つため、骨髄移植や血液疾患の治療を目的とする遺伝子治療でも重要な役割を担う。
しかし、治療に向けてこれらの細胞を準備する過程で、細胞が弱まることがある。遺伝子治療の前には、血液幹細胞を研究室で処理しなければならない。この工程によって再生能力が低下し、治療が意図どおりに機能する可能性が下がることがある。チューリヒ大学再生医療研究所の研究者らは今回、この過程で細胞の重要な性質を保つのに役立つ可能性があるシグナル伝達のアプローチを特定した。
EMBO Molecular Medicineに掲載された研究で、研究チームは活性化プロテインC、すなわちaPCがヒト血液幹細胞に及ぼす影響を調べた。その結果、aPCへの短時間の曝露により、細胞が休止した保護状態を保ちやすくなり、動物モデルでの移植性が向上した。
1つの受容体が生む大きく異なる結果
研究者らは、血液凝固に関わる別のタンパク質であるトロンビンとaPCを比較した。両者は同じ細胞受容体、プロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）を介して作用する。しかし、この受容体を2つのタンパク質で活性化しても、同じ生物学的結果には至らなかった。
チューリヒ大学の研究者らによると、aPCは血液幹細胞を静止状態に保つのに役立った。これは、長期的な幹細胞特性の保護と関連する休止状態だ。aPCで処理した細胞は分裂する頻度が低く、特殊化した血液細胞へ早期に分化する可能性も低かった。
この違いは重要だ。幹細胞には、自らを更新し、血液系を再構築する能力を維持する必要があるからだ。早期の分化は、その能力を損なう可能性がある。aPCとは対照的に、トロンビンは細胞の分化を促進した。この作用は幹細胞としての能力を低下させる可能性がある。
この発見は、細胞シグナル伝達に関するより広い原則を示している。受容体の種類だけでは結果は決まらない。同じ受容体を介して作用する異なる分子が、細胞を大きく異なる状態へ導くことがある。今回、aPCとPAR1の相互作用は、分化へ向かう状態ではなく、保護された状態を支えたとみられる。
1時間の処理で効果を確認
今回報告された介入は短時間だった。研究者らは、ヒト血液幹細胞を1時間aPCで処理すると、マウスでの移植性が向上することを確認した。この動物移植モデルでは、情報源によると、処理した細胞は未処理の細胞より多くのヒト血液細胞を生み出した。
この結果が注目されるのは、研究室での処理が多くの先進的な細胞治療ワークフローで避けられない工程だからだ。移植を目的とする細胞の機能的な性質を保ちながら短時間で適用できる処理であれば、さらなる研究で効果が確認された場合、有用になる可能性がある。
この研究は、チューリヒ大学とカリフォルニア大学サンタクルーズ校の共同研究として行われた。対象はヒト血液幹細胞だったが、研究で示された移植結果は動物モデルから得られたものだ。この点は結論の範囲を考えるうえで重要である。今回の研究は有望なメカニズムと前臨床結果を支持するが、患者向けの臨床治療が実証されたわけではない。
遺伝子治療への潜在的な意義
血液疾患に対する遺伝子治療では一般に、患者の血液幹細胞を採取し、体外で改変したうえで、移植によって患者に戻す。こうした一連の工程の後に血液産生を回復できる細胞の能力が、治療の成功に不可欠となる。
そのため研究者らは、細胞を研究室で扱う際に生じ得る再生能力の低下を抑える方法を探している。チューリヒのチームの発見は、別のシグナル伝達経路を操作することが、その方法の1つになる可能性を示している。頻繁な分裂や早期の分化ではなく休止状態を促すことで、aPC処理は細胞が長期的な機能に関連する特性を保つのに役立つ可能性がある。
今回の研究は、aPCを臨床用の製造工程にどう組み込むか、どの患者や疾患が最も恩恵を受けるか、観察された利点が異なる治療プロトコルでも持続するかを明らかにしていない。これらの疑問にはさらなる研究が必要だ。臨床応用に進む前に、安全性、用量、投与のタイミング、再現性、ヒト試験での性能をすべて評価する必要がある。
この結果が注目される理由
血液幹細胞を用いる治療は、微妙なバランスの上に成り立っている。細胞は採取・処理されなければならない一方、長期にわたって血液系と免疫系を再構築できる能力も維持しなければならない。今回の研究は、PAR1シグナル伝達を通じてこのバランスに影響を与える方法を示している。
中心的な知見は、aPCが血液幹細胞に作用するという単純な点ではない。同じ受容体を使う2つの分子が、機能面では反対の結果を生み出し得るという点にある。aPCは休止した保護状態を支える一方、トロンビンはより大きな分化を促す。この対比により、研究室での準備中に幹細胞の能力を保つ方法を検討する際、より具体的な標的が得られる。
現時点で、この結果は患者の治療を変えるものではなく、前臨床段階の進展である。それでも、マウスモデルで移植成績を向上させた1時間の処理は、骨髄移植や遺伝子治療のワークフローをより信頼性の高いものにする取り組みに、具体的な手がかりを与えている。
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Originally published on medicalxpress.com
