Proteintropfen könnten krankheitsassoziierte Fasern von außen bilden

Proteinkondensate werden oft als winzige Tropfen innerhalb von Zellen beschrieben: konzentrierte Ansammlungen von Proteinen, die sich wie flüssige Öltröpfchen in Wasser verhalten können. Ihre Fähigkeit, sich im Laufe der Zeit zu verändern, stößt auf zunehmendes Interesse, weil einige Proteine, die mit Erkrankungen wie Alzheimer und ALS in Verbindung stehen, ebenfalls Amyloidfasern bilden können.

Forschende der Universität Leiden berichten nun über Hinweise auf einen Mechanismus, der eine verbreitete Erwartung bezüglich dieses Übergangs infrage stellt. In Experimenten, die die Alterung von Proteintropfen verfolgten, stellte das Team fest, dass die Fasern von den Oberflächen der Tropfen aus wuchsen und sich nach außen erstreckten, statt aus deren proteinreichen Inneren hervorzutreten. Gleichzeitig schrumpften die Tropfen und wurden glasähnlicher.

Die in Nature Physics veröffentlichte Arbeit belegt keine direkte Ursache neurodegenerativer Erkrankungen. Sie bietet jedoch ein neues physikalisches Modell dafür, wie sich flüssigkeitsähnliche Proteinkondensate zu faserartigen Strukturen entwickeln können, die mit krankheitsrelevanten Proteinen verbunden sind.

Die Alterung von Tropfen in drei Dimensionen beobachten

Das Team aus Leiden, an dem unter anderem die Doktorandin Liru Feng und die Assistenzprofessorin Louise Jawerth beteiligt waren, wollte eine grundlegende Frage beantworten: Was geschieht mit Proteintropfen, wenn sie altern? Die Tropfen in den Experimenten waren etwa 5 Mikrometer groß – ungefähr ein Zehntel der Breite eines menschlichen Haares.

Mithilfe konfokaler Mikroskopie überwachten die Forschenden die Proben 12 Stunden lang in drei Dimensionen. Dadurch konnten sie zwei mögliche feste Zustände der zunächst flüssigkeitsähnlichen Tropfen sichtbar machen und quantifizieren: einen glasartigen und einen faserartigen Zustand.

Das Ergebnis war kontraintuitiv. Eine naheliegende Annahme wäre, dass Fasern im Inneren entstehen, wo die Proteine am stärksten konzentriert sind. Stattdessen begannen die beobachteten Fasern an der Grenze des Tropfens und ragten von dort nach außen.

Dieser Unterschied ist bedeutsam, weil er die Oberfläche eines Kondensats als aktiven Ort seines Alterungsprozesses neu bewertet. Nach Darstellung der Forschenden sind Faserwachstum und Glasbildung nicht einfach zwei Beschreibungen desselben Ereignisses. Sie sind konkurrierende Wege, auf denen sich die Tropfen verändern können.

Ein oberflächengetriebener Weg zur Faserbildung

Kondensate können in Biologie und Physik eine ungewöhnliche Zwischenstellung einnehmen. Sie sind flüssig genug, um zu fließen und zu verschmelzen, können sich mit der Zeit aber auch feststoffähnlich entwickeln. Ihre Umwandlung kann entweder ungeordnetes, glasartiges Material oder stärker organisierte faserartige Strukturen hervorbringen.

Die neuen Beobachtungen verbinden diese Zustände in einer bestimmten Abfolge. Während Fasern aus einem Tropfen herauswuchsen, wurde der Tropfen selbst kleiner und zunehmend glasähnlich. Das deutet darauf hin, dass die Bildung äußerer Fasern Material aus dem Tropfen nutzen und zugleich den physikalischen Zustand des verbleibenden Materials verändern kann.

Der Beitrag der Studie besteht daher weniger in einer Aussage über einen einzelnen Krankheitsmechanismus als in einem vorgeschlagenen Paradigma für das Faserwachstum in dieser Klasse von Proteinsystemen. Das Forschungsteam kombinierte direkte Bildgebung mit Quantifizierung und Modellierung, um den Prozess im Zeitverlauf sichtbar zu machen.

Dieser Ansatz ist in einem Forschungsfeld wichtig, in dem sich der mikroskopische Zustand von Proteinen nur schwer aus einem Endbild ableiten lässt. Eine einzelne Momentaufnahme kann Fasern und Tropfen gemeinsam zeigen, aber ein zeitaufgelöstes Experiment kann offenlegen, ob sich die Fasern innerhalb eines Tropfens, an dessen Rand oder über einen völlig anderen Weg gebildet haben.

Warum der Befund wichtig ist

Seit etwa einem Jahrzehnt wissen Forschende, dass die Bildung von Proteinfasern mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und ALS verbunden ist. Dennoch ist die physikalische Verbindung zwischen flüssigkeitsähnlichen Kondensaten und Fasern weiterhin ungeklärt.

Die Ergebnisse aus Leiden grenzen diese Frage ein. Sie deuten darauf hin, dass zumindest im untersuchten System die Grenzfläche zwischen einem proteinreichen Tropfen und seiner Umgebung bestimmen kann, wo Fasern entstehen. Die Beobachtung könnte künftige Experimente dazu anleiten, wie Kondensate altern, welche Bedingungen die Glasbildung begünstigen und welche das nach außen gerichtete Faserwachstum fördern.

Sie unterstreicht außerdem, dass die Konzentration allein das Verhalten eines Proteinmaterials möglicherweise nicht erklärt. Obwohl das Innere eines Tropfens eine hohe Proteinkonzentration aufweist, stellten die Forschenden fest, dass die Fasern dort nicht begannen. Die Grenze scheint andere Eigenschaften zu besitzen als das Innere des Tropfens.

Für die Krankheitsforschung wird der praktische Wert davon abhängen, ob ein ähnliches oberflächengetriebenes Verhalten auch in biologisch komplexeren Systemen beobachtet wird. Der aktuelle Bericht sagt nicht, dass die in diesen Experimenten nach außen wachsenden Fasern den vollständigen Prozess in Nervenzellen oder bei Patientinnen und Patienten nachbilden. Er liefert jedoch einen überprüfbaren Rahmen zur Untersuchung dieser Zusammenhänge.

Von einer überraschenden Beobachtung zu einem überprüfbaren Modell

Die Forschung zeigt, wie ein physikalisch-wissenschaftlicher Ansatz ein biologisches Problem klären kann. Indem die Forschenden Proteinkondensate als Materialien betrachteten, die zwischen flüssigen, glasartigen und faserartigen Zuständen wechseln können, identifizierten sie einen bislang nicht erwarteten Weg.

Die nächsten Fragen werden sich wahrscheinlich darauf konzentrieren, was den Wettbewerb zwischen diesen Alterungswegen steuert. Wenn äußere Bedingungen oder molekulare Merkmale bestimmen, ob ein Tropfen glasartig wird, Fasern bildet oder beides tut, könnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Umstände, unter denen krankheitsassoziierte Proteine schädliche Aggregate bilden, besser erfassen.

Die zentrale Erkenntnis ist vorerst klar: Das Wachstum amyloidähnlicher Fasern muss nicht im proteinreichsten Bereich eines Kondensats beginnen. In den Experimenten aus Leiden begann es an der Oberfläche und bewegte sich nach außen, während der zurückbleibende Tropfen kleiner und glasähnlicher wurde.

Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Phys.org. Den Originalartikel lesen.