根据2026年9月版《科学》杂志上的一项研究，癌症可能正在利用一种基本的生化防御机制来逃避免疫破坏。这篇题为“肿瘤来源的抗氧化剂通过剥夺T细胞的活性氧来抑制免疫”的论文揭示，恶性细胞释放抗氧化剂，清除周围组织中的活性氧（ROS）。这种清除活动有效地使T细胞失效，而T细胞正是负责攻击肿瘤的免疫细胞。该研究颠覆了长期以来认为ROS仅仅是代谢副产物的假设，表明它们实际上是免疫激活所必需的信使分子。
活性氧：不仅仅是细胞废物
几十年来，活性氧主要被视为引起氧化应激和DNA损伤的有害副产物。这使得抗氧化剂——中和ROS的物质——因其所谓的健康益处而广受欢迎。然而，在免疫系统内部，ROS扮演着更具建设性的角色。当T细胞受体与抗原结合时，细胞内会产生大量ROS。这种氧化爆发并非随机；它充当第二信使，激活驱动T细胞增殖和细胞因子产生的关键信号通路。
该研究强调了一个以前未被充分认识的脆弱性：由于T细胞高度依赖ROS进行激活，它们容易受到消耗这些分子的细胞外因素的影响。在肿瘤微环境中，癌细胞已被观察到分泌抗氧化化合物，包括谷胱甘肽和硫氧还蛋白，作为自我保护免受氧化应激的手段。然而，新研究表明，这些抗氧化剂的分泌也具有免疫抑制的副作用：它们剥夺了T细胞发起有效攻击所需的ROS信号。
肿瘤抗氧化剂如何解除T细胞的武装
研究人员发现，肿瘤来源的抗氧化剂降低了肿瘤周围液体中过氧化氢和其他ROS的浓度。由于T细胞依赖这种细胞外ROS来触发细胞内信号级联反应，这种消耗就像开关一样关闭了T细胞的激活。使用小鼠黑色素瘤模型的实验表明，经过改造过度产生抗氧化剂的肿瘤生长更快，并且与对照肿瘤相比，浸润的T细胞更少。
进一步分析揭示了分子水平的机制。在缺乏足够ROS的情况下，T细胞未能磷酸化关键的激酶，如ZAP-70和LAT，这些激酶位于NFAT和NF-κB转录因子的上游。没有这些信号，T细胞保持失活，无法产生效应分子，如干扰素-γ和穿孔素。这种效应是可逆的；当通过药理学或遗传学方法阻断抗氧化剂的产生时，T细胞功能恢复，肿瘤开始缩小。
主要发现和意义
- 肿瘤细胞分泌抗氧化剂，中和其局部环境中的ROS。
- ROS信号的缺失阻止了T细胞受体介导的激活。
- 阻断肿瘤来源的抗氧化剂输出可恢复T细胞功能并抑制肿瘤生长。
- 具有高抗氧化基因表达的人类肿瘤样本与免疫浸润不良和更差的生存率相关。
该研究还揭示了癌症免疫治疗原发性耐药的临床现象。检查点抑制剂依赖于重新激活耗竭的T细胞，但如果这些T细胞无法接收ROS信号，无论检查点阻断如何，它们仍然保持惰性。作者认为，评估肿瘤的抗氧化状态可能有助于预测患者对PD-1/PD-L1抑制剂和其他免疫疗法的反应。
对癌症治疗的意义
这些发现开辟了潜在的治疗途径。与其促进全身性抗氧化剂（这实际上可能通过进一步抑制免疫来帮助肿瘤），不如抑制肿瘤抗氧化剂分泌的治疗方法可以恢复免疫系统对抗癌症的能力。针对谷胱甘肽和硫氧还蛋白合成或转运的药物已经在开发中，用于其他适应症，可以与检查点抑制剂联合使用。
在更广泛的层面上，该研究挑战了抗氧化剂普遍有益的常识，尤其是在癌症背景下。许多癌症患者服用非处方抗氧化剂补充剂来“保护健康”，但这项工作表明，这些补充剂可能无意中抑制免疫疗法的效果。作者警告说，在做出饮食建议之前，还需要进一步的临床研究，但他们强调了解抗氧化剂如何与肿瘤-免疫轴相互作用的重要性。
癌症免疫学的新前沿
这项研究增加了越来越多的证据，表明肿瘤微环境的代谢组成是抗肿瘤免疫的关键决定因素。通过确定活性氧是T细胞激活不可或缺的燃料，科学家现在更清楚地了解了为什么有些肿瘤是“冷”的（缺乏T细胞浸润）并且对治疗有抵抗力。这一发现还凸显了癌细胞的进化狡猾：它们利用一种通常保护细胞免受氧化应激的机制来分裂，同时使用相同的抗氧化剂来抑制本应摧毁它们的免疫哨兵。
虽然这项研究仍处于临床前阶段，但其意义重大。如果这些发现在人体试验中得到证实，它们可能会改变下一代联合免疫疗法的设计。未来的工作可能侧重于开发成像探针来测量肿瘤抗氧化剂水平，预测哪些患者将从基于T细胞的治疗中获益最多，以及创造专门阻断癌细胞上抗氧化剂输出通道的新型药物。
随着该领域对活性氧双重性质的认识加深，这项研究提醒我们，生物学中背景很重要。活性氧并非普遍好或坏；它们是强大的信号分子，需要仔细的空间控制。肿瘤抗氧化剂的生产代表了癌症操纵其环境以求生存的又一种方式，但每一个新机制的揭示也为治疗干预提供了新的靶点。
该论文发表在《科学》杂志第393卷第6815期，页码为1036-1044。目前，这些发现作为有力的证据表明，免疫系统的机制与氧化还原化学密切相关，而破坏这种平衡可能提供一种策略，使天平向有利于患者的方向倾斜。
本文基于Science（AAAS）的报道。阅读原文。
Originally published on science.org
