大多数人携带的阿尔茨海默病基因

每个人都有的基因，其不同版本影响巨大

大多数人从未听说过APOE，但他们继承的特定变体可能是影响他们是否患上阿尔茨海默病的最大遗传因素。载脂蛋白E是一种参与全身和大脑脂质运输的蛋白质，编码它的基因有三种常见变体：APOE2、APOE3和APOE4。地球上几乎每个人都携带其中一种或这些变体的某种组合的两个拷贝。分布至关重要：APOE4携带者面临显著升高的阿尔茨海默病终身风险，而APOE2似乎具有保护作用。新一波研究现在询问我们是否可以改变一个人拥有的版本——使用基因疗法将危险的APOE4转换为更安全的APOE3形式。

APOE4变体存在于大约25%的普通人群中，估计有40至65%的阿尔茨海默病患者携带它。继承一个APOE4拷贝的人面临大约3到4倍的迟发阿尔茨海默病正常风险；继承两个拷贝的人面临的风险比APOE3纯合子高8到12倍。这些是已知常见复杂疾病中最大的遗传效应值。

APOE4实际上对大脑做了什么

将APOE4与阿尔茨海默病病理联系起来的机制仍在被解开，但几条通路已经确立。与APOE3和APOE2相比，APOE4在从大脑中清除淀粉样蛋白-β方面效率较低，导致阿尔茨海默病的标志性有毒斑块更容易积累。APOE4还损害神经元线粒体的功能，破坏血脑屏障的完整性，并促进神经炎症——大脑中的慢性低水平免疫激活，加速神经变性。

最近，研究人员发现与其他变体相比，APOE4以不稳定的结构构象存在。在分子水平上，APOE4蛋白的错误折叠方式降低了其功能效率，使其易发生病理相互作用。这种结构见解为药物设计打开了新的大门：如果APOE4的形状可以被纠正，其有害影响可能就能被中和。

基因疗法作为重写工具

目前正在调查的最雄心勃勃的方法不仅是阻止APOE4的影响，而是完全替换它。Gladstone Institutes和几个大学医学中心的研究人员已在小鼠模型和人类细胞培养中证明，传递一个纠正基因——本质上向神经元引入APOE3或APOE2的编码序列——可以将大脑的分子环境转向更健康的状态。目标是将APOE4表达细胞转换为APOE3表达体，同时减少淀粉样蛋白积累和神经炎症。

传递挑战巨大。将基因疗法构建物跨越血脑屏障进入正确的细胞类型——主要是星形胶质细胞，大脑中产生大部分APOE的支持细胞——需要具有非常特定嗜性的病毒向量。腺相关病毒，特别是AAV9和更新的工程变体，已显示在鞘内或静脉内给药后转导星形胶质细胞的能力，使其成为主要候选者。针对APOE4相关阿尔茨海默病风险的早期临床试验正在多个机构的规划阶段。

碱基编辑：更精确的选项

除了传统基因替代之外，新兴的碱基编辑领域提供了更加精细的方法。碱基编辑器——源自CRISPR机制的工程蛋白——可以转换单个DNA字母而不切割双螺旋，大幅降低意外突变的风险。APOE3和APOE4之间的区别仅为一个核苷酸变化。旨在逆转这一变化的碱基编辑器已在细胞系和动物模型中显示出有希望的结果，其精确性使其对预防应用特别有吸引力：在出现任何症状之前治疗APOE4携带者，可能在阿尔茨海默病出现前的数十年。

APOE研究的更广泛景观

APOE4在阿尔茨海默病中的作用不是孤立存在的。研究人员发现APOE状态改变了当前批准的阿尔茨海默病治疗的有效性，包括lecanemab和donanemab，两者都针对淀粉样蛋白斑块。这些药物上的APOE4携带者面临淀粉样蛋白相关影像异常的风险显著增加——微出血和脑肿胀——这促进了开具处方前进行APOE基因型分析的呼吁。

与此同时，罕见的APOE2变体——仅在约7%的人群中发现——似乎即使在有其他风险因素的人中也能提供对阿尔茨海默病的显著保护。理解为什么APOE2具有保护作用激发了开发能够模拟其结构特性的小分子的努力，在药理学上创建类APOE2状态而无需遗传修饰。几种这样的化合物处于早期临床前开发阶段。

基因疗法技术、结构生物学见解和大规模APOE研究的汇聚正在创造朝向临床干预的真实动力。对于全球大约20亿携带至少一个APOE4拷贝的人来说，未来十年的阿尔茨海默病研究可能是该疾病历史上最具影响力的。

本文基于Live Science的报道。阅读原文。