一个长期难以解释的遗传权衡
疟疾是科学界已知最致命的传染病之一，在人类有记载的历史中一直如影随形。在疟疾传播最为密集的地区，这种疾病成为一种强大的进化力量，推高了一种具有双重后果的基因改变的频率。遗传到该改变的两个拷贝会导致镰状细胞病，这是一种具有严重健康后果的遗传性血液疾病。而只遗传到一个拷贝——即所谓的镰状细胞特征——似乎反而能预防疟疾。这一悖论数十年来一直令研究人员着迷，也有助于解释为什么该变异在疟疾流行地区仍然常见。
一直难以明确的是，这种保护作用为何有效。新研究指向了答案中一个出人意料的部分：疟原虫本身，以及镰状细胞特征可能有助于决定哪些疟原虫变种能够建立感染的可能性。
解读人类与疟原虫的基因组
为了研究这种关系，一个研究团队聚焦于喀麦隆的姆富，分析了当地2000多名居民的遗传学信息，以及感染他们的疟原虫。该团队采用高通量DNA测序策略，使他们能够同时研究宿主和病原体，从而对两者如何相互作用产生了异常详细的了解。
这种双管齐下的方法揭示出一个清晰的模式。携带镰状细胞变异的人与不携带该变异的人，往往感染遗传上不同的疟原虫变种。携带该变异的人几乎只被一种独特的变种感染——这种差异可能有助于解释他们较低的患病率。
研究结果发表在《自然·微生物学》上。
一个隐藏在眼皮底下的发现
对于犹他大学健康学院人类遗传学助理教授、该研究资深作者之一Ellen Leffler博士来说，这一结果确实出乎意料。她指出，尽管对镰状细胞与疟疾关联的研究历史悠久，这一模式却一直未被察觉，隐藏在眼皮底下。她解释说，关键在于必须直接对疟原虫进行检测——只有当研究人员同时对病原体及其人类宿主进行测序时，这种联系才会显现出来。
从疟原虫的角度看保护作用
另一位资深作者Sandrine Nsango博士将这一发现视为可能拓展科学家对镰状细胞特征思考方式的成果。她是杜阿拉大学医学与药学学院分子生物学副教授、喀麦隆巴斯德中心研究员，以及贝尔图阿大学理学院生物医学科学系主任。
据她描述，镰状细胞特征可能同时通过两种方式预防疟疾。第一种是长期被研究的途径：该特征改变了人类宿主在感染开始后的反应方式。第二种则是这项工作新强调的：该特征还可能决定哪些疟原虫能够存活并首先建立感染。
换句话说，保护作用可能部分表现为一种过滤器。镰状细胞特征并非使人体对所有疟原虫一律不利，而是可能缩小能够立足的疟原虫变种范围。如果能够感染携带该特征者的变种恰好导致较轻的疾病，这可能有助于解释在这一群体中观察到的较低患病率。作者将其视为一个可能的促成因素，而非完整的解释。
为何这一发现耗时如此之久
数十年的研究已经记录了镰状细胞特征与疟疾风险降低之间的统计学联系，并且大量精力投入到研究人类免疫反应中。相比之下，等式中的疟原虫一方更难探究。区分遗传上不同的疟原虫变种需要对感染每个人的病原体进行测序，并将这些信息与来自同一个体的详细人类遗传数据配对。
这正是喀麦隆队列如此有价值的原因。将数千名参与者的宿主和疟原虫测序相结合，把一个众所周知的关联转变为更具体、更具机制性的线索。
这对疟疾预防可能意味着什么
研究作者提出，理解镰状细胞特征保护作用背后的机制可能为预防开辟新途径。从这些发现中可以得出几个方向：
- 以疟原虫为重点的策略：如果某些疟原虫变种与较轻的疾病相关，研究人员可以探究是什么使这些变种不那么危险，以及这种生物学特性是否可以被利用。
- 宿主—病原体相互作用：干预措施最终可能围绕人类遗传学影响哪些疟原虫成功的方式来设计，而不是孤立地针对疟原虫。
- 更广泛的遗传学洞见：单一人类变异与特定疟原虫种群之间的联系表明，人类与病原体的进化紧密交织，为研究其他传染病提供了一个模型。
- 监测与测序：这项工作凸显了在疟疾流行地区将疟原虫遗传数据与人类数据一并收集的价值。
未解问题与更广阔的视角
重要问题仍然存在。该研究确定了镰状细胞特征与一种独特疟原虫种群之间的关联，但并未完全解释这种差异如何转化为更少或更轻的感染。研究人员需要确定，在携带该特征者身上发现的疟原虫变种是否本身毒力较低，人类宿主环境是否对其进行了选择，还是两种力量共同作用。宿主反应与疟原虫过滤的相对贡献也需要进一步厘清。
即便如此，这一发现为一段可追溯至人类进化史的故事增添了新的一层。疟疾塑造了我们的基因组，而镰状细胞变异是这种影响最清晰的证据之一。这项研究表明，这种关系也是双向的——人类遗传学可能正在塑造同一社区中流行的疟原虫种群。这种相互动态只有在科学家对感染双方进行测序时才可见，可能被证明是寻找下一代疟疾解决方案更有成果的方向之一。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
