我们细胞加以利用的病毒化石
人类内源性逆转录病毒（HERV）是远古感染的分子残留物，当时病毒将其遗传物质插入人类基因组。这些序列已无法感染任何人。弗朗西斯·克里克研究所逆转录病毒免疫学实验室负责人乔治·卡西奥蒂斯解释说，只有当我们的细胞为这些DNA片段找到了其他用途时，它们才会在进化时间中持续存在。他的团队怀疑，其中一个被称为HERVH的特定序列家族正是如此——它充当了产生一种名为钙结合蛋白（calbindin）的钙结合蛋白的基因的开关。
这一怀疑值得验证，因为同样的开关已经在构成早期胚胎的细胞中被发现。它在胚胎中的存在暗示，它可能在人类发育的关键窗口期发挥作用——不仅仅是肿瘤生物学中的奇观，而是生命最初几天正常机制的一部分。
为什么癌症生存伎俩让实验室困惑
三年前，卡西奥蒂斯及其同事有一个意外发现：一种特定方式产生的钙结合蛋白通过阻止癌细胞衰老来帮助它们存活。这一结果引出了一个尴尬的问题。为什么一种促进肿瘤生长的机制会首先存在？
钙的生物学提供了一条线索。大量钙对细胞具有毒性，因此钙水平必须保持在狭窄的范围内。钙结合蛋白将钙从细胞中移除，它通常存在于大脑和肾脏——这两个组织需要严格控制钙浓度。然而，团队发现某种形式的钙结合蛋白存在于肺癌细胞中，并且它是由嵌入我们基因组中的病毒DNA残留物开启的。
这一发现框定了研究人员如今追踪到胚胎发育中的谜题。如果HERVH驱动的钙结合蛋白足够有用而被保留下来，那么它的原始目的可能在于胚胎而非肿瘤。
在人类胚胎干细胞中测试该开关
为了进行研究，当时卡西奥蒂斯团队中的博士后研究员朱迪思·帕佩与凯西·尼亚坎的团队联手。尼亚坎的实验室开创了人类胚胎基因编辑，这项工作始于克里克研究所，并在剑桥大学继续进行。这一专业知识为合作提供了工具，以提出一个直接的问题：当你在人类胚胎干细胞中专门去除钙结合蛋白或驱动它的HERVH序列时，会发生什么？
研究结果发表在《科学进展》杂志上。这些实验共同将病毒残留物与维持早期人类发育正常进行的细胞管家功能联系起来。这项工作在弗朗西斯·克里克研究所进行，参与的研究人员专长涵盖逆转录病毒免疫学和人类胚胎遗传学——这种组合使得在癌症模型和干细胞系统之间切换成为可能。
羊膜样体和囊胚作为活体模型
证据的核心部分来自模拟羊膜囊发育的干细胞模型，即原肠胚后羊膜样体。当关键的钙缓冲基因及其伴随的病毒开关完好时，这些结构会按预期形成。当基因及其开关缺失时，羊膜样体无法正常形成。这种对比直观地表明，HERVH–钙结合蛋白回路并非这些早期结构的偶然因素。
研究人员还检查了来自有和没有HERVH-钙结合蛋白的胚胎的人类囊胚。比较保留该开关的胚胎与缺乏该开关的胚胎，可以了解该回路如何影响发育的最早阶段，那时细胞正在快速分裂并做出命运决定。
同一回路的两个面孔
综合来看，这些发现描述了一个具有双重生活的遗传开关。在胚胎中，它似乎支持将形成羊膜囊和其他早期结构的细胞的生长和组织。在肺癌中，同一回路被重新利用，通过阻止原本会终结其运行的衰老过程来维持恶性细胞的存活。
这种双重性是癌症生物学中一种熟悉的模式：肿瘤常常重新激活属于发育组织的程序，借用胚胎生命的生长和生存信号。这个案例的独特之处在于开关的来源。它不是我们的祖先从零进化而来的基因，而是一段被吸收到人类基因组中并后来被重新利用的病毒DNA。
- HERVH是一种人类内源性逆转录病毒——一种保留在基因组中的非感染性病毒残留物。
- HERVH序列驱动钙结合蛋白的产生，这是一种将钙从细胞中移除的蛋白质。
- 钙结合蛋白通常存在于大脑和肾脏中，那里必须严格控制钙。
- 一种特定形式的钙结合蛋白此前已与肺癌细胞存活和抗衰老相关联。
- 去除钙结合蛋白或控制它的HERVH开关会破坏人类胚胎干细胞模型。
- 模拟羊膜囊发育的羊膜样体在没有该基因及其开关的情况下无法按预期形成。
这项工作可能意味着什么
这项研究为内源性逆转录病毒作为人类基因组功能性部分而非惰性垃圾的图景增添了新内容。在进化时间中，存活下来的序列似乎是那些赢得了自己位置的序列，而HERVH现在看起来是一个被招募到正常生物学中的病毒遗物的明确例子。
癌症角度同样重要。如果肿瘤依赖于胚胎也使用的开关，那么了解该开关如何被打开——以及钙缓冲如何保护细胞免受压力和衰老——最终可能为在疾病中破坏它提供策略。任何此类应用仍遥遥无期，迄今为止的研究集中在基本机制而非治疗上。
这项工作还凸显了早期发育可能多么脆弱。一个从远古感染继承而来的单一控制元件，似乎影响着模型结构能否正确组装。病毒历史与人类生育生物学之间的这种联系可能会被进一步探索，特别是随着羊膜样体等干细胞模型变得更加精细，使研究人员能够研究原本难以观察的发育阶段。
目前，信息是惊人的：一小段古老的病毒DNA，无害且早已过了其感染期，已被征用来帮助构建人类胚胎——而癌症已经学会利用完全相同的回路。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
