肥胖可能剥夺乳腺癌的天然防御
多年来，研究肥胖与乳腺癌关联的科研人员一直在追问：过量脂肪是如何主动驱动肿瘤的？犹他大学亨茨曼癌症研究所的一项新研究颠覆了这个问题，转而探究当体重上升时，究竟什么保护机制消失了。答案发表在《科学》期刊上，核心是一种瘦型乳腺组织大量产生、而肥胖组织基本无法供应的脂肪分子。
该研究由亨茨曼癌症研究所研究员、犹他大学生物化学助理教授Keren Hilgendorf博士领导，她是资深作者。犹他大学分子生物学博士生Meghan Curtin为第一作者。他们的论文发表于《科学》，DOI为10.1126/science.aea4287。
Hilgendorf将这一结果描述为该领域对代谢风险认知方式的转变。她指出，研究人员长期研究肥胖促进疾病的机制，但从未认真考虑过，肥胖也可能意味着身体用于自我防御的某种物质缺失。
脂肪细胞是乳腺组织中的活跃参与者
乳房主要由脂肪构成，其中最主要的细胞类型是脂肪细胞。这些脂肪细胞并非被动储存，而是定义了邻近细胞——包括正在走向癌变的细胞——必须应对的局部环境。脂肪细胞并非千篇一律：其大小和行为会随体重变化。在瘦型个体中，它们相对较小；而在肥胖状态下，它们会增大。
瘦型与肥胖组织营造不同环境
据Hilgendorf介绍，瘦型和肥胖型脂肪细胞在癌细胞周围形成截然不同的微环境。她与Curtin利用临床前模型，包括人类志愿者捐赠的乳腺组织，锁定了一个最重要的差异：一种名为9S-HODE的脂质（脂肪酸）的产生。
9S-HODE之所以重要，在于它所触发的过程。该分子驱动细胞走向死亡，具体而言是铁死亡——一种身体用来清除衰老和受损细胞的细胞死亡形式。那些原本可能发展成癌症的细胞正属于这一类，这使得该脂质成为乳腺日常细胞清理的重要一环。
肥胖所抑制的保护性分子
该研究描述的机制不同寻常之处在于，保护性物质是被分泌出来的。乳腺脂肪细胞将9S-HODE释放到周围环境中，使该脂质能够作用于脂肪细胞之外的细胞，并从组织内部抑制乳腺癌生长。实际上，这是一种源自脂肪的局部肿瘤抑制形式。
不同体型下的产生量并不相同。研究团队发现，瘦型脂肪细胞产生的9S-HODE远多于肥胖脂肪细胞。Curtin直白地解释了后果：当该脂质充足时，瘦型组织中的癌细胞更容易死亡。她说，在瘦型状态下，身体正通过这种分子主动保护自己，而肥胖则不允许这种情况发生。
决定性因素似乎是产出量的差异，而非该脂质功能上的任何不同。在肥胖状态下，这条保护通路并非被摧毁，而是其关键成分被“饿死”了。
失去的保护能否恢复？
这一框架指向一个治疗性问题。如果该分子只是稀缺而非完全缺失，那么补充更多或许能重建安全信号。Hilgendorf和Curtin在临床前小鼠模型中正是沿着这一思路展开研究，测试在肥胖状态下提高9S-HODE水平能否恢复瘦型组织自身提供的抑瘤活性。
该研究的设计增强了其转化相关性。人类捐赠乳腺组织让研究人员得以观察不同体重捐赠者的脂肪细胞如何处理9S-HODE的产生，而小鼠模型则提供了一个活体系统，使该通路可被操控和观察。两种方法相结合，将一项与人类相关的观察与可测试的干预策略联系起来。
这与通常应对肥胖相关癌症风险的思路不同。基于这一发现的干预措施，目标不是中和过量脂肪产生的有害信号，而是替代已经失去的有益信号。
该研究确立了什么，又未确立什么
这项工作识别出一条通路，并为肥胖与乳腺癌关联的一部分提供了合理解释。它并未声称肥胖是塑造风险的唯一因素，也未声称9S-HODE水平单独决定肿瘤是否发生。有几点值得注意：
- 研究结果基于临床前模型，包括小鼠研究和捐赠组织，尚未在涉及患者的临床试验中得到验证。
- 该研究探讨的是一种风险机制，而非治疗方法；它并未得出关于补充9S-HODE的临床建议。
- 铁死亡只是身体清除受损细胞的多种方式之一，因此这条通路最好被理解为更广泛系统的一部分，而非单一开关。
- 脂肪细胞的大小和行为因个体和体重而异，这意味着所描述的效果是一种普遍趋势，而非适用于任何个人的固定规律。
重新审视肥胖在癌症风险中的角色
该研究最持久的贡献或许是概念上的。在癌症研究中，肥胖通常被描述为一种主动力量——它会增加炎症信号、改变激素水平，或以其他方式推动细胞走向恶性。这项研究提出了一种互补观点：过量脂肪也会削减身体的防御，移除一种本可清除脆弱细胞的脂质机制。
对患者和临床医生而言，这一区别不只是语义上的。被理解为“增加”的风险因素，会催生阻断或移除某种东西的策略。被理解为“缺失”的风险因素，则会催生恢复某种东西的策略。亨茨曼癌症研究所的发现为研究人员提供了一种具体的分子——9S-HODE，以沿着第二条路径展开探索。
Curtin和Hilgendorf的结果为越来越多将脂肪组织视为癌症生物学主动调节者而非被动旁观者的研究增添了新证据。如果进一步研究证实9S-HODE通路可以安全补充，该脂质或将成为降低肥胖人群乳腺癌风险的靶点——这一可能性始于认识到肥胖究竟夺走了什么。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
