肠道微生物群移植增强癌症免疫疗法效果

重要试验验证微生物群方法

同时发表的三项重要临床试验证实，粪便微生物群移植可以显著增强晚期实体肿瘤患者的癌症免疫疗法效果。这些结果代表了迄今为止最有力的证据，证明操纵肠道微生物群可以改善癌症患者的预后，标志着基于微生物群的治疗开发的一个转折点。

发表在Nature Medicine上的试验测试了接受immune checkpoint inhibitor的患者微生物群调节的不同方法，这类药物在过去十年中为癌症治疗带来了革命性变化。在每项试验中，来自健康捐献者或之前免疫疗法应答者的粪便微生物群移植患者表现出与对照组相比改善的应答率。

试验结果

三项试验虽然设计有所不同，但得出了一致的发现。在规模最大的试验中，接受免疫疗法前进行粪便微生物群移植的晚期黑色素瘤患者的应答率为42％，而对照组为27％。移植的微生物群似乎为免疫系统对checkpoint inhibitor药物的更强反应做准备。

第二项试验着重关注非小细胞肺癌患者，这种疾病中免疫疗法已成为一线治疗，但许多患者仍然无法应答。接受微生物群移植的患者表现出无进展生存期改善和更高的肿瘤缩小率，尽管与黑色素瘤试验相比差异更为温和。

第三项试验采用了不同的方法，将之前对免疫疗法反应良好的患者的微生物群样本移植给无反应患者。这种患者间转移策略在被认为对治疗耐药的患者中产生了反应，表明合适的微生物群组成可以拯救失败的免疫疗法。

其背后的科学

肠道细菌与免疫功能之间的联系已发展了十多年。研究人员最初注意到具有特定肠道菌群的癌症患者比具有不同菌群的患者对免疫疗法反应更好。随后的小鼠研究表明，将反应患者的肠道菌群转移到小鼠可以改善动物对癌症治疗的反应。

该机制似乎涉及多条通路。某些细菌种类产生激活免疫细胞（尤其是T细胞，这是免疫疗法作用机制的核心）的代谢产物。其他的调节炎症环境，使肿瘤对免疫系统更加可见。一些细菌似乎直接与肠相关淋巴组织中的免疫细胞相互作用，该组织充当整个身体免疫反应的培训场。

新试验意义重大的原因在于从观察性和动物研究转向对人类的严格随机对照试验。三项独立试验在不同患者群体和癌症类型中结果的一致性提供了该领域一直在寻求的证据类型。

对治疗的意义

如果这些结果在更大的III期试验中得到确认，粪便微生物群移植可能成为癌症患者免疫疗法的标准辅助疗法。与大多数癌症治疗相比，这种方法相对简单且成本低廉。粪便移植已经是反复Clostridioides difficile感染的既定治疗方法，因此基本程序和安全性等级是众所周知的。

但是，将微生物群治疗从C. difficile转化为癌症涉及额外的复杂性。最佳捐献者选择标准、相对于免疫疗法的时机和维护方案都需要优化。还有一个问题是定义的微生物群体（特定细菌菌株的制造混合物）是否可以替代全粪便移植，后者具有固有的可变性和患者接受的挑战。

几家公司已经在开发使用定义的细菌混合物或细菌代谢产物而不是全粪便移植的下一代微生物群疗法。这些方法提供更好的标准化和质量控制，但可能无法捕捉健康微生物群生态系统的全部复杂性。

对微生物群医学的更广泛影响

癌症免疫疗法的结果增加了越来越多的证据，表明肠道微生物群在健康和疾病中的作用远大于十年前所认识到的。基于微生物群的疗法正在研究用于从炎症性肠病到代谢紊乱到神经病学疾病的各种疾病。

癌症的成功可能会通过证明微生物群调节可以在严格的试验中产生临床意义重大的结果，来加速所有这些领域的投资和研究。它还验证了更广泛的概念，即将微生物群作为治疗靶点而非仅作为诊断标志物对待是一种可行的医学方法。

特别是对于癌症患者，这些结果提供了希望，一种相对简单的干预措施可能会对免疫疗法应答与不应答产生影响，有可能延长每年接受这些药物的数百万患者的生命并改善其预后。

本文基于Nature Medicine的报道。阅读原文。