सेंट ज्यूडच्या शास्त्रज्ञांनी टी-सेल थकवा वाढवणाऱ्या ZMYND8 जनुकाची ओळख पटवली

रोगप्रतिकारक पेशी का हार मानतात

रुग्णाच्या स्वतःच्या रोगप्रतिकारक संस्थेला रोगाशी लढण्यासाठी गुंतवणारी इम्युनोथेरपी कर्करोग असलेल्या काही प्रौढ आणि मुलांचे आयुष्य वाढवू शकली आहे. तथापि, अनेक बालरोगांतील घन ट्यूमरविरुद्ध ही रणनीती संघर्ष करत आहे. एक मोठा अडथळा म्हणजे मारण्याचे काम करणाऱ्या टी-सेलची परिणामकारकता संशोधक ज्याला थकवा म्हणतात त्या प्रक्रियेत कमी होऊ शकते — ही अशी अवस्था आहे ज्यामध्ये रोगप्रतिकारक पेशी उपस्थित असतात पण त्यांचे कार्य कमजोर असते.

CD8+ टी-सेल ही रोगप्रतिकारक संस्थेची शाखा आहे जी विषाणूंनी संक्रमित झालेल्या किंवा कर्करोगमय झालेल्या पेशींचा नाश करण्यासाठी जबाबदार आहे. जेव्हा या पेशींना दीर्घकाळ रोगाशी संबंधित संकेतांना तोंड द्यावे लागते — वाढत्या घन ट्यूमरचा सततचा प्रतिजन दाब किंवा दीर्घकालीन विषाणू संसर्ग — तेव्हा त्या अतिउत्तेजित होतात. या सततच्या अतिउत्तेजनामुळे त्या इंटरल्युकिन-2 (IL-2) या टी-सेलला उत्तेजित करणाऱ्या महत्त्वाच्या संकेताला कमी प्रतिसाद देतात. मर्यादित कार्यासह थकवलेल्या अवस्थेत अडकलेल्या या पेशी यापुढे ट्यूमर किंवा संसर्गाला पुढे जाण्यापासून रोखू शकत नाहीत.

सेंट ज्यूड चिल्ड्रन्स रिसर्च हॉस्पिटलमधील शास्त्रज्ञांनी दीर्घकालीन अतिउत्तेजन आणि थकवा यांमधील आण्विक संबंध शोधण्याचे ठरवले, आणि त्याची ओळख पटल्यास टी-सेलच्या कार्याचा ऱ्हास रोखण्याचा मार्ग सापडेल अशी आशा त्यांनी बाळगली. त्यांच्या शोधात एकच जनुक समोर आले: ZMYND8. हे निष्कर्ष Nature मध्ये प्रकाशित झाले.

ZMYND8 नावाचा आण्विक ब्रेक

सामान्य परिस्थितीत, ZMYND8 ने एन्कोड केलेले प्रथिन विशिष्ट जनुकांच्या क्रियेवर ब्रेक म्हणून काम करते, ज्यात IL-2 रिसेप्टरच्या जनुकाचा, Il2ra, समावेश आहे. त्या रिसेप्टरची अभिव्यक्ती आवरात ठेवून, ZMYND8 एखाद्या टी-सेलला IL-2 संकेताला किती तीव्रतेने प्रतिसाद देता येईल हे मर्यादित करते.

हा ब्रेक हायजॅक केला जाऊ शकतो हे अभ्यासात दिसून येते. दीर्घकालीन विषाणू संसर्ग आणि काही कर्करोग ZMYND8 ला आपल्यासाठी वापरून घेऊ शकतात, आणि त्याद्वारे अन्यथा टी-सेलला गुंतवून ठेवणाऱ्या सक्रियतेच्या मार्गांना बंद करू शकतात. परिणामी, सामान्यतः रोगप्रतिकारक प्रतिसाद संतुलित ठेवण्यास मदत करणारी नियंत्रण यंत्रणा यजमानाच्या विरुद्ध वापरली जाते.

लेखक ZMYND8 चे वर्णन एपिजेनेटिक रिओस्टॅट — साधा चालू-बंद स्विच नाही तर एक डायल — असे करतात. या प्रतिकृतीनुसार, दीर्घकालीन प्रतिजन उत्तेजन (संशोधक ज्याला "संकेत 1" म्हणतात) ZMYND8 ला सायटोकाइन संकेतन (ज्याला "संकेत 3" म्हणतात) दाबण्यास प्रवृत्त करते, आणि या संयोगामुळे पेशी थकवलेल्या अवस्थेत अडकतात.

दोन संकेत, एक तुटलेला परिपथ

टी-सेलची सक्रियता अनेक इनपुटच्या एकत्र येण्यावर अवलंबून असते. प्रतिजन ओळख टी-सेलला कशावर हल्ला करायचा हे सांगते, तर IL-2 सारखे सायटोकाइन संकेत तिला किती जोरदार प्रतिसाद द्यायचा आणि किती काळ टिकायचे हे सांगतात. जेव्हा प्रतिजन संकेत कधीच थांबत नाही, तेव्हा ZMYND8 सायटोकाइन शाखेवरील आपले दमन वाढवते, आणि या दोन मार्गांमधील संतुलन बिघडते. ज्या पेशीने विस्तार पावून हल्ला करायला हवा ती त्याऐवजी मंदावते. थकवा हा केवळ पेशींची ऊर्जा संपण्याचा प्रश्न नसून त्यांना आवर घालणारा सक्रिय अनुवांशिक कार्यक्रम आहे, हे या चौकटीमुळे स्पष्ट होते.

जनुक काढून टाकल्यावर काय होते

ZMYND8 हे थकव्याचे केवळ चिन्ह नसून कारण आहे का हे तपासण्यासाठी, सेंट ज्यूडच्या संघाने Zmynd8 काढून टाकले आणि त्याचे परिणाम पाहिले. ट्यूमर आणि दीर्घकालीन संसर्ग या दोन्हींविरुद्ध CD8+ टी-सेलचे कार्य सुधारले, जे सूचित करते की हे जनुक थकवलेल्या स्वरूपाचे खरे प्रेरक आहे, केवळ आनुषंगिक निरीक्षक नाही.

"आता आमच्याकडे CD8+ टी-सेलचा थकवा दूर करण्याचा आणि त्यांचे कार्य सुधारण्याचा मार्ग असू शकतो," असे सेंट ज्यूडच्या इम्युनोलॉजी विभागाचे अध्यक्ष आणि संबंधित लेखक होंगबो ची, पीएच.डी. म्हणाले. जनुक काढून टाकल्यावर ट्यूमर आणि दीर्घकालीन संसर्गांविरुद्ध CD8+ टी-सेलचे कार्य सुधारले, जे या उपचारांना बळकट करण्यासाठी शोधण्यायोग्य संभाव्य नवीन उपचारात्मक लक्ष्य दर्शवते, असेही त्यांनी नमूद केले.

विशेष म्हणजे, या फायद्यासाठी हस्तक्षेपाला विद्यमान इम्युनोथेरपीसोबत जोडण्याची आवश्यकता नव्हती. जनुक काढून टाकल्याने स्वतःच प्रतिट्यूमर आणि प्रतिविषाणू प्रतिसाद सुधारले. ZMYND8 ला लक्ष्य करणे इम्युनोथेरपीसोबत सहकार्याने काम करू शकते, आणि सध्या वैद्यकीय वापरात असलेल्या उपचारांचा परिणाम वाढवू शकते, असेही निष्कर्ष सूचित करतात.

बालरोगांतील घन ट्यूमरसाठी हे का महत्त्वाचे आहे

बालरोगांतील घन ट्यूमर इम्युनोथेरपीला विशेषतः प्रतिरोधक ठरले आहेत, आणि टी-सेलचा थकवा हे त्याचे एक कारण आहे. टी-सेलची उत्साहीता पुन्हा प्रस्थापित करणारे लक्ष्य सध्या केवळ काही रुग्णांनाच मदत करणाऱ्या उपचारांची व्याप्ती वाढवू शकते, आणि काही प्रौढ व बालरोगांतील कर्करोगांमध्ये दिसणारे फायदे अधिक कठीण उपचारांच्या रोगांपर्यंत पोहोचवू शकते.

लक्ष्य म्हणून एपिजेनेटिक नियामकाचे आकर्षण हे आहे की ते अनेक पुढील परिणामांच्या वरच्या टप्प्यावर बसते. एकच सायटोकाइन किंवा रिसेप्टर जबरदस्तीने कार्यरत करण्याचा प्रयत्न करण्याऐवजी, ZMYND8 चा डायल मागे वळवल्यास थकव्याने गप्प केलेला सक्रियतेचा संपूर्ण कार्यक्रम मुक्त होऊ शकतो. हे वरच्या टप्प्यावरील स्थान त्याला संयोजित दृष्टिकोनांसाठी आकर्षक उमेदवार बनवते, जिथे एकच हस्तक्षेप विद्यमान उपचार पूर्णपणे बदलण्याऐवजी अधिक चांगले काम करू शकतो.

उरलेले प्रश्न

या अभ्यासाने एक यंत्रणा आणि संकल्पनेचा पुरावा प्रस्थापित केला आहे, परंतु या शोधाचे रुग्णासाठी तयार उपचारात रूपांतर करण्यासाठी बरेच अधिक काम लागेल. संशोधकांना जनुक किंवा त्याच्या प्रथिनाला निवडकपणे आणि तात्पुरते लक्ष्य करण्याचे मार्ग विकसित करावे लागतील, आणि कोणत्या रुग्णांना सर्वाधिक फायदा होण्याची शक्यता आहे हे ठरवावे लागेल.

सुरक्षितता हा आणखी एक खुला प्रश्न आहे. टी-सेलचे प्रतिसाद मर्यादित करणारा तोच ब्रेक ऊतींना अति-दाहापासून संरक्षणही देऊ शकतो, त्यामुळे तो पूर्णपणे काढून टाकल्यास असे धोके उद्भवू शकतात जे सावधपणे नियंत्रित उपचारात्मक दृष्टिकोनाने टाळावे लागतील. थकवलेली अवस्था सर्वाधिक खोलवर रुजलेल्या घन ट्यूमरमध्ये ZMYND8 दडपणे मदत करते का, आणि वेगवेगळ्या प्रकारच्या दीर्घकालीन संसर्गांमध्येही हा परिणाम टिकतो का, हेही शास्त्रज्ञांना जाणून घ्यायचे असेल.

सध्या, हे काम क्षेत्रात ज्याची कमतरता होती ते देत आहे: इम्युनोथेरपीची व्याप्ती मर्यादित करणाऱ्या समस्येवर एक विशिष्ट आण्विक आधार. भविष्यातील अभ्यासांनी ZMYND8 सुरक्षितपणे नियंत्रित करता येते हे पुष्टी केल्यास, सामान्यतः हार मानण्याच्या बराच काळानंतरही टी-सेलला लढत ठेवण्यासाठी रचलेल्या नव्या वर्गाच्या उपचारांसाठी हे जनुक लक्ष्य बनू शकते.

मुख्य मुद्दे

• सेंट ज्यूड चिल्ड्रन्स रिसर्च हॉस्पिटलमधील शास्त्रज्ञांनी ZMYND8 हे CD8+ टी-सेल थकव्याचे प्रमुख नियामक म्हणून ओळखले, आणि निष्कर्ष Nature मध्ये प्रकाशित केले.
• सामान्यतः ZMYND8 IL-2 रिसेप्टर जनुक Il2ra यासह जनुकांवर आण्विक ब्रेक म्हणून काम करते, आणि IL-2 संकेतनाला टी-सेलचा प्रतिसाद मर्यादित करते.
• दीर्घकालीन विषाणू संसर्ग आणि काही कर्करोग ZMYND8 ला आपल्यासाठी वापरून घेऊ शकतात, सक्रियतेचे मार्ग बंद करून टी-सेलला थकवलेल्या अवस्थेत अडकवू शकतात.
• Zmynd8 काढून टाकल्याने ट्यूमर आणि दीर्घकालीन संसर्गांविरुद्ध CD8+ टी-सेलचे कार्य सुधारले, आणि हा दृष्टिकोन विद्यमान इम्युनोथेरपीसोबत सहकार्याने काम करू शकतो.
• अनेक बालरोगांतील घन ट्यूमरविरुद्ध इम्युनोथेरपीच्या मर्यादित यशाला सामोरे जाण्यास हा शोध मदत करू शकतो, तथापि वैद्यकीय वापर अजून काही वर्षे दूर आहे.

हा लेख Medical Xpress च्या वृत्तांकनावर आधारित आहे. मूळ लेख वाचा.