mRNA医学の背後にある配送問題
COVID-19に対して非常に効果的であることが証明されたmRNAワクチンは、遺伝的指示を細胞に送達することによって機能し、免疫系が目標の病原体に対する防御を構築するよう促します。しかし、配送メカニズム——mRNAを細胞に運ぶ小さな脂肪球である脂質ナノ粒子——は常に不正確な道具でした。注射されると、従来のLNPは体全体に分布し、免疫応答が生成されるべき場所から遠く離れた肝臓、脾臓、およびその他の組織にペイロードを配送します。ペンシルベニア大学のエンジニアはこの問題を解決するためにナノ粒子のコアコンポーネントを再設計しました。
今週Nature Biomedical Engineeringに発表された新しい設計は、ナノ粒子外殻のイオン化可能脂質成分を変更する方法で、リンパ節に到達する粒子の割合を劇的に増加させます——免疫系がワクチンへの反応を準備する主要なステージングエリアです。動物試験では、再設計された粒子は現在の設計の約4倍の効率でリンパ節にmRNAを配送し、肝臓への蓄積を60%以上削減しました。
リンパ節標的化がなぜ重要か
リンパ節は適応免疫応答の解剖学的中心です。ワクチン抗原がリンパ節に到達すると、持続的な免疫を生成するために活性化される必要がある特化した免疫細胞——B細胞とT細胞——と出会います。mRNAペイロードを効率的にリンパ節に送達することは、より多くの免疫プライミング遺伝情報が正しい細胞に到達し、有用な免疫応答をトリガーせず炎症を引き起こす可能性がある組織に無駄が少ないことを意味します。
現在世代のLNPワクチンは主に肝臓配送に依存しています。肝臓は免疫学的に不活性な目的地ではありません——それはワクチン抗原を処理し免疫応答に貢献します——しかし、リンパ節配送よりも強健で耐久的な免疫を生成するのをはるかに効率的ではありません。Penn研究チームは、リンパ節標的化を改善することで、ワクチンが有意に低い用量で同等の免疫を達成し、製造コストと用量依存的な副作用のリスクの両方を低減できると考えています。
その意味は感染症ワクチンをはるかに超えて拡張します。mRNA癌ワクチンを開発している研究者——免疫系を腫瘍特異的抗原を認識および攻撃するよう訓練する——長い間、主要な有効化能力としてより正確なリンパ節配送を求めています。癌免疫療法は、リンパ節組織で最も効率的にプライミングされる細胞傷害性T細胞の特に強健な活性化を必要とします。
改善の背後にある工学
Pennチームの革新は、イオン化可能脂質に焦点を当てています——細胞内でmRNA放出を促進するためのpH変化に応答するナノ粒子のコンポーネント。以前のイオン化可能脂質設計は、主に細胞摂取効率とmRNA放出性能に最適化され、リンパ節組織に対する強い特異性がありませんでした。新しい設計は、粒子のアポリポタンパクEへの親和性を増加させる構造修正を組み込んでいます——リンパ節常在細胞へのホーミング信号として機能する血液タンパク質。
修正は数百の脂質構造バリアントをテストし、細胞摂取効率、mRNA送達性能、および生物分布プロファイルについてそれぞれを評価する系統的なスクリーニングプロセスを通じて識別されました。計算モデリングは、実験的合成前にリンパ節親和性を増加させる構造特性を予測するために使用され、検索スペースを大幅に狭めました。
再設計されたナノ粒子は、標準LNPのmRNA封入効率とイントラセルラー放出能力を保持しながら、リンパ節標的化能力を追加しました——精密性の改善が最初の場所でLNPを効果的にする配送性能を犠牲にすることなく来ることを意味します。
次世代ワクチンへ向けて
研究チームは医薬品パートナーと協力して、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、および複数の癌適応症のワクチン製剤で新しいLNP設計を評価し始めました。臨床前結果から臨床評価までの時間は通常2年から4年にわたり、ヒト試験を開始する前に新規脂質成分に関連する複数の規制上の障害を克服する必要があります。
しかし、基礎科学はワクチン研究コミュニティで相当な熱意を持って受け取られています。mRNAワクチンプラットフォームは迅速な開発可能性で祝われ、COVID-19パンデミック中に実証されました。その時、ワクチンは1年未満で配列から臨床展開に至りました。配送システムの標的化精密性を改善することで、ワクチンと治療的応用の全範囲にわたるプラットフォームの利点をさらに強化できます。
ペンシルベニア大学は新しいイオン化可能脂質設計をカバーする特許を出願し、複数の医薬品企業とのライセンス交渉が進行中であると報告されています。研究は、アメリカ国立衛生研究所およびゲイツ財団のグローバルワクチンイニシアティブからの助成金で部分的に支援され、COVID-19の初期アプリケーションを超えてmRNA送達技術を進める広範な関心を反映しています。
mRNA治療薬への更に広い意味
ワクチンの他に、精密配送改善は拡張するmRNA治療薬の宇宙への意味を持っています。研究者は遺伝性疾患、タンパク質欠損状態、および再生医学応用のためのmRNAベースの治療を探索しています。これらの多くの文脈では、特定の組織にmRNAペイロードを配送すること——リンパ節だけでなく、筋肉、腫瘍、または特定の器官システムも——治療的有効性に不可欠です。Pennチームによって示された工学的原則は、生物分布を支配する脂質成分を調整することによって組織標的LNPを設計するための、より一般的な能力を指しています。
この記事はPhys.orgの報道に基づいています。元の記事を読む。
Originally published on phys.org