肥満は乳がんの自然防御を奪い去る可能性がある
肥満と乳がんの関連を研究してきた研究者たちは長年、過剰な脂肪がどのようにして腫瘍を積極的に促進するのかを問うてきた。ユタ大学ハンツマンがん研究所による新たな調査は、その問いを逆転させ、体重が増加するときに失われる防御とは何かという問いを立てた。Science誌に発表されたその答えは、痩せた乳房組織が豊富に産生し、肥満組織がほとんど供給できない脂肪酸分子を中心としている。
この研究は、ハンツマンがん研究所の主任研究者であり、ユタ大学の生化学助教授であるKeren Hilgendorf博士が上級著者として主導した。ユタ大学の分子生物学博士課程の学生であるMeghan Curtinが筆頭著者である。彼らの論文はDOI 10.1126/science.aea4287としてScience誌に掲載されている。
Hilgendorfはこの結果を、この分野が代謝リスクをどう捉えるかが変わるものだと評した。研究者たちは肥満が疾患を促進するメカニズムを長く調べてきたが、肥満が体が自己防衛に用いる何かの欠如を意味する可能性については真剣に考慮してこなかった、と彼女は指摘した。
脂肪細胞は乳房組織の能動的なプレーヤーである
乳房は主に脂肪で構成されており、主要な細胞種は脂肪細胞である。これらの脂肪細胞は受動的な貯蔵庫として働くのではなく、隣接する細胞——がん化への道を進む細胞を含む——が対処しなければならない直接の環境を形作っている。脂肪細胞は均一ではない。その大きさと挙動は体重とともに変化する。痩せた人では比較的小さいままだが、肥満では肥大化する。
痩せた組織と肥満組織は異なる条件を作り出す
Hilgendorfによれば、痩せた脂肪細胞と肥満の脂肪細胞は、がん細胞の周囲に異なる微小環境を生み出す。ヒトボランティアから提供された乳房組織を含む前臨床モデルを用いて、彼女とCurtinは最も重要な相違の一つを突き止めた。それは9S-HODEと呼ばれる脂質、すなわち脂肪酸の産生である。
9S-HODEが重要であるのは、それが引き起こす作用のためである。この分子は細胞を死へ、具体的にはフェロトーシスへと導く。フェロトーシスは、体が古い細胞や損傷した細胞を排除するために用いる細胞死の一形態である。そうでなければがんへと発展しうる細胞はこの範疇に入り、それゆえこの脂質は乳房における日常的な細胞の浄化機構の重要な一部となっている。
肥満が抑制する保護分子
この研究で記述されたメカニズムは、保護因子が分泌されるという点で珍しい。乳腺脂肪細胞は9S-HODEを周囲に放出し、それによってこの脂質は脂肪細胞自体を超えた細胞に作用し、組織内部から乳がんの増殖を抑制する。それは事実上、脂肪に由来する局所的な腫瘍抑制の一形態である。
産生量は体型によって等しくない。研究チームは、痩せた脂肪細胞が肥満の脂肪細胞よりもはるかに多く9S-HODEを作ることを発見した。Curtinはその帰結を簡潔に説明した。脂質が豊富なとき、痩せた組織ではがん性細胞がより容易に死滅する。痩せた状態では、体はこの分子を通じて、肥満が許さない方法で積極的に自己を防御している、と彼女は述べた。
脂質がどのように機能するかの違いではなく、産生量の格差が決定的な要因であるように思われる。保護経路は肥満において破壊されるというよりも、その鍵となる成分を飢えさせられているのである。
失われた保護は回復できるのか
この捉え方は治療上の問いを示唆する。もしこの分子が存在しないのではなく単に不足しているだけなら、より多くを供給することで安全信号を再確立できるかもしれない。HilgendorfとCurtinはまさにその探究を前臨床マウスモデルで行い、肥満の状況で9S-HODEレベルを高めることが、痩せた組織が自ら提供する腫瘍抑制活性を取り戻せるかどうかを検証した。
研究デザインはその臨床応用可能性を強めている。ヒトドナーの乳房組織により、研究者は異なる体重のドナー由来の脂肪細胞が9S-HODE産生をどう扱うかを観察でき、マウスモデルは経路を操作し観察できる生きた系を提供した。両アプローチを合わせることで、ヒトに関連する観察を検証可能な介入戦略へと結びつけている。
これは肥満関連のがんリスクに対する通常のアプローチとは異なる治療論理である。過剰な脂肪が生み出す有害な信号を中和しようとするのではなく、この発見に基づく介入は、失われた有益な信号を補充することを目指すだろう。
この研究が確立することとしないこと
この研究は一つの経路と、肥満と乳がんの関連の一部についてのもっともらしい説明を特定している。肥満がリスクを形作る唯一の要因であるとか、9S-HODEレベルだけが腫瘍の発生を決めるとは主張していない。いくつかの注意点を念頭に置く価値がある。
- 知見はマウス研究やドナー組織を含む前臨床モデルに基づいており、患者を対象とした臨床試験では検証されていない。
- この研究はリスクのメカニズムを扱うものであり、治療法ではない。9S-HODE補充に関する臨床的推奨はそこから導かれない。
- フェロトーシスは体が損傷細胞を除去するいくつかの方法の一つであり、この経路は単一のスイッチではなく、より広いシステムの一部として理解するのが最善である。
- 脂肪細胞の大きさと挙動は個人や体重によって異なるため、記述された効果は一般的傾向であり、特定の個人に対する固定された規則ではない。
がんリスクにおける肥満の役割の再定義
この研究の最も持続的な貢献は概念的かもしれない。肥満はがん研究において通常、能動的な力として記述される——炎症性信号を加え、ホルモンレベルを変え、あるいは細胞を悪性へと押しやる何かである。この研究は補完的な見方を示唆する。すなわち、過剰な脂肪は体の防御からも差し引き、そうでなければ脆弱な細胞を排除する脂質ベースのメカニズムを取り除くのである。
患者や臨床医にとって、この区別は単なる言葉の問題ではない。付加として理解されるリスク要因は、何かを遮断または除去する戦略を招く。喪失として理解されるリスク要因は、回復させる戦略を招く。ハンツマンがん研究所の発見は、その第二の道を追求する上で研究者に具体的な分子、9S-HODEを与える。
CurtinとHilgendorfの結果は、脂肪組織を受動的な傍観者ではなく、がん生物学の能動的な調節者として位置づける増えつつある研究群に加わる。さらなる研究が9S-HODE経路を安全に補充できることを確認すれば、この脂質は肥満の人における乳がんリスクを低減する標的となりうる——その可能性は、肥満が何を奪うかを認識することから始まる。
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Originally published on medicalxpress.com
