無視できない深刻な安全性シグナル

フランスの製薬会社イプセンは、独立したデータモニタリング委員会が確認臨床試験において患者の造血組織に由来する二次がん症例を特定した後、がん治療薬タズベリク（タゼメトスタット）を市場から自主的に撤回している。この撤回は、薬に依存していたepithelioid sarcomaおよび濾胞性リンパ腫の患者にとって大きな挫折を意味し、タズベリクを市場に導いた迅速承認経路についてより広い疑問を引き起こしている。

タズベリクは2020年1月にFDAから迅速承認プログラムに基づいて、治療選択肢が限定される稀な軟部組織がんであるepithelioid sarcomaの治療薬として最初に承認された。その後、再発または難治性濾胞性リンパ腫に対する追加の迅速承認も取得した。迅速承認経路により、医薬品は製造業者が確認試験を実施して実際の臨床的利益を検証している間に、腫瘍縮小などの代替エンドポイントに基づいてより迅速に患者に到達することができる。

モニタリング委員会が発見したもの

タズベリクの濾胞性リンパ腫適応に関する確認試験をレビューしている独立したデータモニタリング委員会は、薬を投与されている患者の間で予期しない数の二次血液悪性腫瘍（血液および骨髄に生じる新しいがん）の症例を報告した。骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病を含むことができるこれらの二次がんは、深刻で生命を脅かす可能性がある状態である。

タズベリクが二次血液がんを促進する可能性がある具体的なメカニズムは、その薬理学的標的に関連している。タズベリクはEZH2阻害剤である。エンハンサーオブゼステホモログ2と呼ばれる酵素をブロックし、エピジェネティック修飾を通じた遺伝子制御に役割を果たしている。EZH2はヒストンメチルトランスフェラーゼであり、DNAが巻き付いているタンパク質であるヒストンにメチル基を添加し、特定の遺伝子を効果的に沈黙させている。

EZH2が過活動化または変異しているがんでは、この遺伝子沈黙は腫瘍抑制遺伝子を抑制し、がん成長を促進することができる。タズベリクはEZH2をブロックすることにより、これらの沈黙した遺伝子を再活性化し、がん進行を遅くするように設計されていた。しかし、EZH2は正常な血液細胞の発生にも重要な役割を果たしており、その阻害は二次悪性腫瘍の素因となる方法で造血幹細胞の制御を阻害する可能性がある。

審査の対象となっている迅速承認

タズベリクの撤回は、FDAの迅速承認経路についての増加する議論に加わっている。このプログラムは、特に十分な代替手段が存在しない場合に、深刻な状態に対する可能性のある生命救済的な治療への迅速なアクセスを加速するために設計されたものである。市場への早期アクセスの見返りに、製造業者は医薬品が真の臨床的利益をもたらしていることを検証するための上市後確認試験を実施することに同意する。

批評家は、このパスウェイの下で承認されたいくつかの医薬品は、確認的証拠なしで何年間も市場に残っていること、および承認後の安全性モニタリングが常に十分に厳格であるとは限らないことを主張している。FDAは近年、迅速承認プログラムを強化するための措置を講じており、確認試験が失敗した医薬品の撤回をより積極的に追求することを含んでいる。

タズベリクのケースはやや異なっている。確認試験は単に利益を示すことに失敗しただけでなく、新しい安全性上の懸念を積極的に特定した。この結果は、確認試験要件の重要性を強調し、規制枠組みの設計を検証し、予備的証拠に基づいて承認された医薬品を使用する際に患者が直面するリスクを強調している。

患者への影響

現在タズベリクを服用している患者にとって、撤回は即座の治療課題を引き起こしている。Epithelioid sarcomaは極めて稀ながんであり、承認されている治療選択肢は非常に少なく、タズベリクは利用可能な数少ない標的療法の1つであった。患者と彼らの腫瘍医は、従来の化学療法、臨床試験への参加、または他の標的薬剤のオフラベル使用を含む可能性のある代替治療戦略を評価する必要がある。

濾胞性リンパ腫の患者集団には、他の承認された標的療法および免疫療法を含む、より多くの治療選択肢がある。しかし、タズベリクにはよく反応し、疾患の制御を維持していた患者は、別の薬が同等に有効であるという保証なしに治療の切り替えの中断に直面するであろう。

EZH2阻害剤に対するより広い影響

安全性シグナルはタズベリクを超えた含意を持つことができる。他のEZH2阻害剤が臨床開発中であり、二次血液悪性腫瘍の発見は、FDAが EZH2阻害剤薬物クラス全体に対する強化された安全性モニタリングを要求する可能性がある。競合するEZH2阻害剤の製造業者は、二次がんリスクがタズベリクに特異的であるか、EZH2阻害のメカニズムに固有のものであるかを評価する必要がある。

クラスとしてのエピジェネティック療法は、標的とする酵素ががんをはるかに超えた根本的な生物学的プロセスに関与しているため、長期安全性について質問に直面している。エピジェネティック制御を中断することは、健康組織における遺伝子発現に予測不可能な下流効果を持つことができ、これらの効果は臨床的結果として明らかになるのに数年かかる可能性がある。

イプセンの対応

イプセンはFDAおよび国際規制当局と協力して撤回プロセスを管理し、医療提供者および患者に医薬品の切り替えに関するガイダンスを提供していると述べている。同社は2022年にEpizyme買収を通じてタズベリクを取得し、医薬品の承認適応を拡大するために投資していた。撤回はイプセンの腫瘍学ポートフォリオにおける財務上の損失および戦略的挫折の両方を表しており、同社は複数の治療領域全体でパイプラインを維持している。

この記事はendpoints.newsの報道に基づいている。元記事を読む。