アルツハイマー病患者の脳と脳脊髄液で活性型メプリンβが上昇

よく研究された疾患における見過ごされてきた酵素

アルツハイマー病は、部分的には脳内でのベータアミロイドの蓄積によって定義される。ベータアミロイドは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）が一連の酵素によってプロセシングされる際に放出されるペプチドである。その中にはβセクレターゼが含まれ、長年にわたりそのグループの一員であるBACE1が研究の注目の大部分を占めてきた。スペインの研究チームは今回、別のタンパク質であるメプリンβが、アルツハイマー病患者の脳と脳脊髄液の両方において上昇した活性型で存在することを報告した。

この知見は、エルチェのミゲル・エルナンデス大学（UMH）とスペイン国立研究評議会（CSIC）の共同センターである神経科学研究所（IN）内の「アルツハイマー病および認知症における分子メカニズムの変化」研究室によるものである。同研究室はハビエル・サエス・バレロが率いており、彼は『Alzheimer's Research & Therapy』に掲載された本研究の主任研究者でもある。

「これまで、アルツハイマー病における関連するβセクレターゼとしてBACE1に多くの注目が集まってきました」とサエス・バレロは述べた。「私たちの研究は、別のタンパク質であるメプリンβの活性型が、この疾患を持つ人々の脳と脳脊髄液で増加していることを示しています。」

著者らはこの結果を、メプリンβとアルツハイマー病の特徴の一つであるベータアミロイドに関連するプロセスとの間に考えられる関係を示す新たな証拠として提示している。この位置づけは意図的に慎重であり、本研究は追跡調査に値する関連を特定したものであって、疾患のメカニズムを証明したものではない。

活性型と不活性型は互換ではない

メプリンβは複数の状態で存在しうる酵素であり、研究者らはそれらの状態を単一の測定値としてではなく、別々の問いとして扱った。彼らはタンパク質の未熟で不活性な型を、成熟した活性型とは独立に分析した。

• 未熟メプリンβ：まだ完全な酵素能力を獲得していない型。
• 成熟メプリンβ：標的タンパク質を切断できる活性型。

この分離は単なる技術的詳細ではない。APPからベータアミロイドを産生するような切断活性を実行できるのは、酵素の成熟型のみである。もし研究が二つの型を一緒にしてしまえば、酵素活性の真の変化が不活性タンパク質のプールによって希釈または隠され、結果の解釈が難しくなる可能性がある。型を独立に測定することで、研究チームは上昇するのが活性型であると具体的に報告することができた。

Braakステージがシグナルを疾患進行と結びつける

アルツハイマー病の進行に伴って何が起こるかを追跡するため、研究者らは疾患の異なる段階にある人々から採取した前頭皮質のサンプルを研究し、アルツハイマー病を患っていない人々のサンプルと比較した。組織は、病理が脳内でどこまで広がったかを記述するために広く用いられる尺度であるBraakステージに従って分類された。

メプリンβの活性型は、より進行した疾患段階、すなわちより高いBraakステージに対応して増加した。この増加は初期段階では観察されなかった。このパターンは、最初から存在する一定の特徴ではなく、疾患の進行とともにより顕著になるタンパク質の変化を示している。

このタンパク質の上昇レベルは、脳と脊髄を囲む液体である脳脊髄液でも見つかった。脳組織と液体の両方でシグナルが見つかることは重要である。なぜなら、脳脊髄液は生きた患者において脳組織よりもはるかにアクセスしやすいからである。

研究に付随する画像には、人工多能性幹細胞（iPSC）の細胞培養が含まれており、ニューロンは緑、アストロサイトは赤で示され、Carlos Avilés Granadosのクレジットが付されている。

第二のβセクレターゼを追跡する価値がある理由

ベータアミロイドは自然に出現するものではない。それはAPPに始まるプロセシング連鎖の産物であり、APPを特定の部位で切断する酵素がペプチドの生成量を決定する。BACE1は長らくその連鎖における主要なβセクレターゼとして扱われてきた。今回の研究は、メプリンβを含む他の酵素が同様の機能を果たし、疾患の生物学に関連する可能性があるという考えに重みを加えるものである。

APPに作用する酵素は、アルツハイマー病研究の中心にあるペプチドの上流に位置するため、研究対象として魅力的である。複数の酵素がベータアミロイドを生成しうるのであれば、登場人物の全体像を描くことは、それらのいずれかが可能な標的として検討される前であっても、疾患そのものを理解することの一部となる。

本研究が確立することと、確立しないことは、率直に述べておく価値がある：

• より進行したBraakステージにおいて、メプリンβの活性型が脳で上昇していることを報告している。
• アルツハイマー病患者の脳脊髄液でこのタンパク質のレベルが上昇していることを報告している。
• 著者らが述べるように、ベータアミロイド関連プロセスとの考えられる関係の証拠を提供している。
• メプリンβが疾患を駆動することや、その活性を低下させれば経過が変わることは示していない。

未解決のまま残る疑問

結果は答えるのと同じくらい多くの疑問を提起し、研究チーム自身の位置づけも、根底にある生物学が未解決であることを認めている。データから自然に導かれるいくつかの調査の方向性がある：

• 活性型メプリンβの上昇は、ベータアミロイドの蓄積に先行するのか、伴うのか、それとも後続するのか。
• 同じ疾患段階を通じて、メプリンβ活性はBACE1活性とどのように比較されるのか。
• 脳脊髄液で検出される増加は、患者で信頼性をもって測定できるほど一貫しているのか。
• 未熟型と成熟型は、前頭皮質以外の脳領域で異なる挙動を示すのか。

結論

本研究は、アルツハイマー病において注目に値する酵素の短いリストに一つのタンパク質を加えるものである。長くBACE1の影にあったメプリンβは、この疾患を持つ人々の脳と脳脊髄液において上昇した活性型で現れ、その増加は前頭皮質サンプルにおけるより進行したBraakステージと一致する。著者らは因果的役割を主張することは控え、代わりにこの知見をベータアミロイド関連プロセスとの考えられる関係の証拠として記述している。

長年にわたり単一のβセクレターゼに焦点を当ててきた分野にとって、これは地図への意味のある追加であり、アルツハイマー病の脳でAPPを切断している他のものは何かをもっと注意深く見るよう促すものである。

この記事はMedical Xpressの報道に基づいています。元の記事を読む。