Investigadores en España han informado de un péptido experimental que redujo la producción de amiloide beta en neuronas cultivadas y disminuyó la carga de placas amiloides en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. El trabajo se encuentra en una fase inicial, pero apunta a una posible forma de dirigirse a una proteína implicada en la formación de amiloide sin bloquear por completo sus otras funciones.
El estudio fue dirigido por el grupo de Neurobiotecnología Molecular y Celular del Instituto de Bioingeniería de Cataluña, en colaboración con investigadores del Instituto de Química Avanzada de Cataluña, la Universidad de Barcelona e IRB Barcelona. Se publicó en Bioorganic Chemistry.
Dirigirse a las “tijeras” moleculares
El amiloide beta, a menudo abreviado como Aβ, es un fragmento proteico que puede acumularse en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. Una de las enzimas implicadas en su producción es BACE1, que corta una proteína precursora de mayor tamaño y ayuda a iniciar el proceso que genera amiloide beta.
Los intentos anteriores de bloquear completamente BACE1 han tenido dificultades en ensayos clínicos. La enzima cumple funciones biológicas necesarias, por lo que su inhibición amplia puede provocar efectos secundarios. El nuevo enfoque busca ralentizar selectivamente la actividad de BACE1.
El equipo diseñó cadenas cortas similares a proteínas llamadas péptidos y las modificó químicamente para hacerlas más duraderas en el organismo y capaces de entrar en las células. Un candidato, denominado P33, surgió de una biblioteca de 50 moléculas probadas en neuronas cultivadas.
Resultados en células y ratones
Según los investigadores, P33 redujo a menos de la mitad la liberación de amiloide beta en neuronas de ratón cultivadas sin dañar las células. También redujo en más de un 50% la actividad asociada a BACE1, sin afectar significativamente a BACE2, una enzima estrechamente relacionada.
Después, el grupo probó el péptido en ratones modificados genéticamente que desarrollan placas amiloides. Tras ocho semanas de tratamiento, los niveles cerebrales de amiloide beta y el área cubierta por placas en la corteza y el hipocampo se redujeron un 35,6%, según el informe. El texto fuente también indica que no se observaron daños en otros órganos ni cambios en los marcadores de inflamación durante el estudio.
Qué muestran los hallazgos y qué no muestran
Los hallazgos son un resultado preclínico, no una prueba de que exista un tratamiento para las personas. Los experimentos se realizaron en cultivos celulares y en un modelo de ratón, y el informe proporcionado no describe ensayos en humanos. La enfermedad de Alzheimer es biológicamente compleja, y la reducción de marcadores amiloides en estudios con animales no demuestra por sí sola un beneficio clínico.
Aun así, la modulación selectiva de BACE1 podría ser importante si demuestra ser posible preservar funciones esenciales de la enzima mientras se reduce la producción excesiva de amiloide beta. Por ello, la aparente selectividad del péptido por BACE1 frente a BACE2 es central para el resultado.
Un posible punto de partida, no un fármaco terminado
P33 necesitará muchas más pruebas antes de poder evaluar su potencial terapéutico. Esto incluye confirmar su seguridad, determinar cómo se desplaza la molécula por el organismo, establecer una dosis adecuada y evaluar si afecta a la cognición u otras medidas de la enfermedad en modelos adicionales.
Por ahora, el estudio añade otra estrategia a la investigación del Alzheimer: en lugar de intentar eliminar la actividad de una enzima objetivo, los investigadores podrían ser capaces de ajustarla. Sigue siendo una cuestión abierta si este enfoque puede trasladarse de los ratones a los pacientes.
Este artículo se basa en un reportaje de Medical Xpress. Lea el artículo original.
Originally published on medicalxpress.com
