Studie: Fettleibigkeit könnte die natürliche Abwehr von Brustkrebs auslöschen

Fettleibigkeit könnte eine natürliche Brustkrebsabwehr entfernen

Jahrelang haben Forscher, die den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Brustkrebs untersuchten, gefragt, wie überschüssiges Fett Tumore aktiv antreibt. Eine neue Untersuchung des Huntsman Cancer Institute an der University of Utah dreht diese Frage um und fragt stattdessen, welcher Schutz verloren geht, wenn das Körpergewicht steigt. Die Antwort, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Science, dreht sich um ein Fettmolekül, das schlankes Brustgewebe in Hülle und Fülle produziert und das fettleibiges Gewebe weitgehend nicht bereitstellt.

Die Studie wurde von Keren Hilgendorf, Ph.D., einer Forscherin am Huntsman Cancer Institute und Assistenzprofessorin für Biochemie an der University of Utah, geleitet, die die Seniorautorin ist. Meghan Curtin, Doktorandin der Molekularbiologie an der Universität, ist die Erstautorin. Ihre Arbeit erscheint in Science unter der DOI 10.1126/science.aea4287.

Hilgendorf beschrieb das Ergebnis als eine Veränderung der Art und Weise, wie das Fachgebiet über metabolisches Risiko denken könnte. Forscher hätten lange die Mechanismen untersucht, durch die Fettleibigkeit Krankheiten fördert, bemerkte sie, aber nicht ernsthaft in Betracht gezogen, dass Fettleibigkeit auch das Fehlen von etwas darstellen könnte, das der Körper zur Selbstverteidigung nutzt.

Fettzellen sind aktive Akteure im Brustgewebe

Brüste bestehen überwiegend aus Fett, und der vorherrschende Zelltyp ist der Adipozyt. Diese Fettzellen wirken nicht als passive Speicher, sondern definieren die unmittelbare Umgebung, mit der sich benachbarte Zellen – einschließlich Zellen auf dem Weg zur Krebsentstehung – auseinandersetzen müssen. Adipozyten sind nicht einheitlich: Ihre Größe und ihr Verhalten ändern sich mit dem Körpergewicht. Bei schlanken Personen bleiben sie relativ klein, während sie bei Fettleibigkeit größer werden.

Schlankes und fettleibiges Gewebe schaffen unterschiedliche Bedingungen

Laut Hilgendorf erzeugen schlanke und fettleibige Adipozyten unterschiedliche Mikroumgebungen um Krebszellen. Mithilfe präklinischer Modelle, darunter von menschlichen Freiwilligen gespendetes Brustgewebe, identifizierten sie und Curtin eine der wichtigsten Abweichungen: die Produktion eines Lipids, also einer Fettsäure, namens 9S-HODE.

9S-HODE ist wichtig wegen dessen, was es auslöst. Das Molekül treibt Zellen in den Tod, und zwar speziell in die Ferroptose, eine Form des Zelltods, die der Körper nutzt, um alte und geschädigte Zellen zu beseitigen. Zellen, die sich andernfalls zu Krebs entwickeln könnten, fallen in diese Kategorie, was das Lipid zu einem wichtigen Teil der routinemäßigen zellulären Haushaltsführung in der Brust macht.

Das schützende Molekül, das Fettleibigkeit unterdrückt

Der in der Studie beschriebene Mechanismus ist insofern ungewöhnlich, als das schützende Agens abgesondert wird. Mammäre Adipozyten setzen 9S-HODE in ihre Umgebung frei, wodurch das Lipid auf Zellen jenseits der Fettzelle selbst wirken und das Brustkrebswachstum aus dem Gewebe heraus unterdrücken kann. Es ist gewissermaßen eine Form lokaler Tumorunterdrückung, die im Fett ihren Ursprung hat.

Die Produktion ist nicht über alle Körpertypen hinweg gleich. Das Team fand heraus, dass schlanke Adipozyten weit mehr 9S-HODE produzieren als fettleibige Adipozyten. Curtin erklärte die Konsequenz unverblümt: Wenn das Lipid reichlich vorhanden ist, sterben Krebszellen in schlankem Gewebe leichter. Unter schlanken Bedingungen, sagte sie, schütze sich der Körper aktiv durch dieses Molekül auf eine Weise, die Fettleibigkeit nicht zulasse.

Die Diskrepanz bei der Produktion – und nicht etwa ein Unterschied in der Funktionsweise des Lipids – scheint der entscheidende Faktor zu sein. Der schützende Signalweg wird bei Fettleibigkeit nicht so sehr zerstört, sondern vielmehr seiner Schlüsselzutat beraubt.

Kann der verlorene Schutz wiederhergestellt werden?

Diese Einordnung weist auf eine therapeutische Frage hin. Wenn das Molekül lediglich knapp und nicht völlig abwesend ist, könnte die Zufuhr von mehr davon das Sicherheitssignal wiederherstellen. Hilgendorf und Curtin verfolgten genau diese Fragestellung in ihren präklinischen Mausmodellen und testeten, ob eine Erhöhung der 9S-HODE-Spiegel im fettleibigen Zustand die tumorunterdrückende Aktivität zurückbringen könnte, die schlankes Gewebe von selbst bereitstellt.

Das Design der Studie stärkt ihre translationale Relevanz. Menschliches Spenderbrustgewebe ermöglichte es den Forschern zu beobachten, wie Adipozyten von Spendern unterschiedlichen Gewichts die 9S-HODE-Produktion bewältigen, während die Mausmodelle ein lebendes System boten, in dem der Signalweg manipuliert und beobachtet werden konnte. Zusammen verbinden die beiden Ansätze eine humanrelevante Beobachtung mit einer testbaren Interventionsstrategie.

Dies ist eine andere therapeutische Logik als der übliche Ansatz gegenüber fettleibigkeitsbedingtem Krebsrisiko. Statt zu versuchen, ein schädliches Signal zu neutralisieren, das durch überschüssiges Fett erzeugt wird, würde eine auf diesem Befund aufbauende Intervention darauf abzielen, ein vorteilhaftes Signal zu ersetzen, das verloren gegangen ist.

Was die Forschung belegt und was nicht

Die Arbeit identifiziert einen Signalweg und eine plausible Erklärung für einen Teil des Zusammenhangs zwischen Fettleibigkeit und Brustkrebs. Sie behauptet nicht, dass Fettleibigkeit der einzige Faktor ist, der das Risiko prägt, noch dass allein die 9S-HODE-Spiegel darüber entscheiden, ob sich ein Tumor entwickelt. Mehrere Einschränkungen sollten im Blick behalten werden:

• Die Ergebnisse beruhen auf präklinischen Modellen, darunter Mausstudien und Spendergewebe, und wurden nicht in klinischen Studien mit Patienten validiert.
• Die Studie befasst sich mit einem Risikomechanismus, nicht mit einer Behandlung; daraus folgt keine klinische Empfehlung zur 9S-HODE-Supplementierung.
• Ferroptose ist eine von mehreren Arten, wie der Körper geschädigte Zellen entfernt, daher ist dieser Signalweg am besten als Teil eines breiteren Systems und nicht als einzelner Schalter zu verstehen.
• Größe und Verhalten von Adipozyten variieren zwischen Individuen und Körpergewichten, was bedeutet, dass der beschriebene Effekt eine allgemeine Tendenz und keine feste Regel für eine einzelne Person ist.

Eine Neubewertung der Rolle von Fettleibigkeit beim Krebsrisiko

Der dauerhafteste Beitrag der Studie dürfte konzeptioneller Natur sein. Fettleibigkeit wird in der Krebsforschung typischerweise als aktive Kraft beschrieben – etwas, das Entzündungssignale hinzufügt, Hormonspiegel verändert oder Zellen anderweitig in Richtung Malignität drängt. Diese Forschung legt eine ergänzende Sichtweise nahe: dass überschüssiges Fett auch von den Abwehrkräften des Körpers abzieht und einen lipidbasierten Mechanismus entfernt, der sonst gefährdete Zellen beseitigen würde.

Für Patienten und Kliniker ist der Unterschied mehr als semantisch. Ein Risikofaktor, der als Hinzufügung verstanden wird, lädt zu Strategien ein, die etwas blockieren oder entfernen. Ein Risikofaktor, der als Verlust verstanden wird, lädt zu Strategien ein, die wiederherstellen. Der Befund des Huntsman Cancer Institute gibt Forschern ein konkretes Molekül, 9S-HODE, mit dem sie diesen zweiten Weg verfolgen können.

Curtins und Hilgendorfs Ergebnisse ergänzen eine wachsende Zahl von Arbeiten, die Fettgewebe als aktiven Regulator der Krebsbiologie und nicht als passiven Zuschauer positionieren. Sollten weitere Studien bestätigen, dass der 9S-HODE-Signalweg sicher wieder aufgefüllt werden kann, könnte das Lipid zu einem Ziel für die Senkung des Brustkrebsrisikos bei Menschen mit Fettleibigkeit werden – eine Möglichkeit, die damit beginnt, anzuerkennen, was Fettleibigkeit wegnimmt.

Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Medical Xpress. Lesen Sie den Originalartikel.