Mitiperstat verfehlt Symptom- und Belastungsendpunkte in HFpEF-Studie

Eine große randomisierte klinische Studie ist zu einem klaren, wenn auch enttäuschenden Urteil über eines der mechanistisch attraktivsten Arzneimittelziele in der Herzinsuffizienzforschung gelangt. In einer in Nature Medicine veröffentlichten Phase-2b-Studie erwies sich der Myeloperoxidase-(MPO-)Inhibitor Mitiperstat bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion über 40 % als sicher und gut verträglich, verbesserte jedoch weder Symptome noch Belastungsfunktion.

Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dreiarm-Studie schloss 711 Patienten ein, davon 45 % Frauen, mit chronischer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion über 40 % – eine Population, die sowohl die erhaltene als auch die leicht reduzierte Ejektionsfraktion umfasst. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:1 auf Mitiperstat 2,5 mg, Mitiperstat 5 mg oder Placebo randomisiert, und die Behandlung wurde über 48 Wochen fortgeführt. Beide koprimären Endpunkte fielen negativ aus, und auch jeder sekundäre Endpunkt war neutral.

Die Rationale: Blockierung eines oxidativen Treibers

Die Studie basierte auf einer spezifischen mechanistischen Hypothese. MPO-abgeleitete Oxidantien reduzieren die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid und fördern eine koronare mikrovaskuläre Dysfunktion, eine Versteifung der Kardiomyozyten und eine interstitielle Fibrose. Diese Prozesse sind an der Pathogenese der Herzinsuffizienz mit erhaltener und leicht reduzierter Ejektionsfraktion beteiligt, weshalb ein Enzym, das diesen Prozessen vorgeschaltet ist, als therapeutisches Ziel Interesse weckte.

Wenn oxidantiengetriebene Signalwege dieser Art wesentlich zur Entstehung und Progression der Erkrankung beitragen, könnte eine Unterdrückung von MPO plausibel dazu führen, dass sich Patienten besser fühlen und weiter gehen können. Mitiperstat wurde entwickelt, um diese These direkt zu prüfen, und das Phase-2b-Programm wurde konzipiert, um zu untersuchen, ob sich die zugrunde liegende Biologie in klinischen Nutzen übersetzen lässt.

Wie die Studie konzipiert war

Bei der Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, dreiarmige Phase-2b-Studie mit Parallelgruppen. Ihre wichtigsten Designmerkmale waren:

• Teilnehmer: Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion über 40 %.
• Randomisierung: 711 Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf Mitiperstat 2,5 mg, Mitiperstat 5 mg oder Placebo verteilt; 45 % der eingeschlossenen Population waren Frauen.
• Behandlungsdauer: 48 Wochen.
• Koprimäre Endpunkte, bewertet nach 16 Wochen: Veränderung des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score (KCCQ-TSS) und Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD).
• Sekundäre Endpunkte: Veränderungen natriuretischer Peptide und Entzündungsmarker, gemessen bis zu 48 Wochen, sowie echokardiographische Parameter, gemessen bis zu 24 Wochen.
• Registrierung: Die Studie ist auf ClinicalTrials.gov registriert.

Da die koprimären Endpunkte ein patientenberichtetes Symptommaß mit einem objektiven Funktionsmaß kombinierten, verlangte das Design von Mitiperstat, einen Nutzen sowohl hinsichtlich des Befindens der Patienten als auch hinsichtlich der Gehstrecke nachzuweisen.

Beide koprimären Endpunkte verfehlt

Als die beiden Mitiperstat-Dosisgruppen für die primäre Analyse gepoolt wurden, trennte sich keiner der Endpunkte von Placebo. Beim KCCQ-TSS betrug die placebokorrigierte Differenz der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert –1,4 Punkte (95-%-Konfidenzintervall –3,9 bis 1,2; P = 0,29). Bei der 6-Minuten-Gehstrecke betrug die entsprechende Differenz 3,8 Meter (95-%-KI –3,1 bis 10,8; P = 0,28).

Keines der Ergebnisse erreichte statistische Signifikanz, und die Konfidenzintervalle waren eng genug, um alles jenseits eines kleinen Behandlungseffekts auszuschließen. Das Symptomergebnis lag numerisch in die falsche Richtung – Patienten unter Mitiperstat berichteten leicht schlechtere Werte als diejenigen unter Placebo –, doch die Differenz lag klar im Bereich des Zufalls. Der Punktschätzer für die Gehstrecke begünstigte Mitiperstat numerisch, jedoch nur um wenige Meter, und auch er war statistisch nicht von keiner Wirkung zu unterscheiden.

Kein Signal bei sekundären Endpunkten

Das neutrale Ergebnis reichte über die koprimären Maße hinaus. Dem Studienbericht zufolge verbesserte Mitiperstat keinen sekundären Endpunkt, einschließlich der Veränderungen natriuretischer Peptide und Entzündungsmarker, die bis zu 48 Wochen verfolgt wurden, sowie der echokardiographischen Parameter, die bis zu 24 Wochen bewertet wurden.

Die Breite dieses Nullbefunds ist bemerkenswert. Ein Arzneimittel kann einen Symptomscore aus Gründen verfehlen, die mit dem Instrument selbst zusammenhängen, aber wenn sich auch zirkulierende Biomarker und bildgebungsbasierte kardiale Maße nicht verändern, erscheint das Fehlen eines Nutzens weniger wie ein Messproblem und eher wie ein echtes Fehlen einer klinischen Wirkung in den getesteten Dosen.

Sicherheit und Verträglichkeit

Hinsichtlich der Sicherheit war das Bild beruhigend. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Infektionen, traten in ähnlicher Häufigkeit in den Mitiperstat- und Placebogruppen auf. Die eine bemerkenswerte Ausnahme war makulopapulöser Hautausschlag, der bei 3,6 % der Patienten unter Mitiperstat im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo auftrat.

Diese Hautreaktion war der einzige Sicherheitsbefund, der in den berichteten Daten die aktive Behandlung von Placebo unterschied. Ansonsten war das Verträglichkeitsprofil des Arzneimittels mit Placebo vergleichbar – eine wichtige Überlegung für jede Therapie, die für die Langzeitanwendung bei einer chronischen Erkrankung vorgesehen ist.

Was das Ergebnis bedeutet

Die Schlussfolgerung der Autoren ist eindeutig: Mitiperstat war sicher und gut verträglich, verbesserte jedoch weder Symptome noch Belastungsfunktion bei chronischer Herzinsuffizienz mit erhaltener oder leicht reduzierter Ejektionsfraktion. Die Studie steht somit als negatives Ergebnis für die MPO-Inhibition als Weg zu klinischem Nutzen in dieser Population, zumindest in den untersuchten Dosen und über die untersuchte Dauer.

Dieses Ergebnis erinnert an die Lücke, die sich zwischen einem gut gestützten Mechanismus und einem messbaren Patientennutzen auftun kann. MPO-abgeleitete Oxidantien bleiben mit Stickstoffmonoxid-Depletion, mikrovaskulärer Dysfunktion, Kardiomyozytenversteifung und Fibrose in Verbindung gebracht; diese Studie widerlegt diese Biologie nicht. Was sie nicht zeigt, ist, dass ein Eingriff in den Signalweg mit diesem Wirkstoff bei diesen Patienten über diesen Zeitraum verändert, wie sie sich fühlen oder funktionieren.

Phase-2b-Programme existieren, um ein Signal zu erkennen, bevor Sponsoren sich zu größeren und teureren bestätigenden Studien verpflichten. Hier fehlte das Phase-2b-Signal sowohl bei patientenberichteten als auch bei funktionellen Maßen – genau die Situation, für deren Identifizierung solche Studien konzipiert sind.

Was das für die Herzinsuffizienzforschung bedeutet

Herzinsuffizienz mit erhaltener oder leicht reduzierter Ejektionsfraktion ist seit Langem ein schwieriges Feld für die Arzneimittelentwicklung, und diese Studie fügt dieser Bilanz ein weiteres neutrales Ergebnis hinzu. Die Population ist heterogen, die Erkrankung wird oft durch mehrere sich überlappende Prozesse angetrieben, und der Nachweis eines zusätzlichen Nutzens auf der Grundlage der Hintergrundtherapie ist schwierig.

Speziell für Mitiperstat stützen die Daten nicht die Weiterverfolgung dieser Indikation auf Basis von Symptom- oder Belastungsverbesserungen. Ob der MPO-Signalweg durch eine andere Patientenselektionsstrategie, einen anderen Dosierungsansatz oder einen anderen Endpunkt möglicherweise doch zugänglich sein könnte, bleibt eine offene Frage, die diese Studie nicht beantworten kann.

Wichtigste Erkenntnisse

• In einer Phase-2b-Studie mit 711 Patienten verbesserte der MPO-Inhibitor Mitiperstat weder den KCCQ-TSS noch die 6-Minuten-Gehstrecke bei Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion über 40 %.
• Beide koprimären Endpunkte wurden nach 16 Wochen bewertet, während die Behandlung bis 48 Wochen fortgeführt wurde.
• Kein sekundärer Endpunkt verbesserte sich, einschließlich natriuretischer Peptide, Entzündungsmarker und echokardiographischer Parameter.
• Unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Infektionen, waren ähnlich wie unter Placebo, wobei makulopapulöser Hautausschlag unter Mitiperstat häufiger auftrat (3,6 % versus 0,4 %).
• Die Prüfärzte schlussfolgern, dass das Arzneimittel sicher und gut verträglich, aber unwirksam für Symptome und Belastungsfunktion in dieser chronischen Herzinsuffizienzpopulation war.

Der Wert der Studie liegt in dem, was sie ausschließt. Eine mechanistisch überzeugende Hypothese zu oxidativem Stress und kardialer Versteifung wurde nun in einer substanziellen, placebokontrollierten Population getestet, und die Antwort war negativ. Für Kliniker und Arzneimittelentwickler ist das ein nützlicher, wenn auch unwillkommener Beleg – einer, der die Suche nach wirksamen Behandlungen für eine Erkrankung eingrenzt, die sie nach wie vor benötigt.

Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Nature Medicine. Lesen Sie den Originalartikel.