Aktives Meprin-β bei Alzheimer im Gehirn und im Liquor erhöht

Ein übersehenes Enzym in einer gut untersuchten Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist unter anderem durch die Ansammlung von Beta-Amyloid im Gehirn definiert, einem Peptid, das freigesetzt wird, wenn das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) durch eine Reihe von Enzymen prozessiert wird. Darunter befinden sich die β-Sekretasen, und über Jahre hinweg hat ein Mitglied dieser Gruppe — BACE1 — den überwiegenden Anteil der Forschungsaufmerksamkeit auf sich gezogen. Ein Team in Spanien berichtet nun, dass ein anderes Protein, Meprin-β, in erhöhter und aktiver Form sowohl im Gehirn als auch im Liquor von Menschen mit Alzheimer-Krankheit vorliegt.

Die Ergebnisse stammen aus dem Labor für veränderte molekulare Mechanismen bei Alzheimer-Krankheit und Demenz am Institut für Neurowissenschaften (IN), einem gemeinsamen Zentrum der Miguel Hernández Universität Elche (UMH) und des spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC). Das Labor wird von Javier Sáez Valero geleitet, der auch der Hauptuntersucher der Studie ist, die in Alzheimer's Research & Therapy veröffentlicht wurde.

„Bisher hat sich ein Großteil der Aufmerksamkeit auf BACE1 als relevante β-Sekretase bei der Alzheimer-Krankheit konzentriert“, sagte Sáez Valero. „Unsere Arbeit zeigt, dass es ein weiteres Protein gibt, Meprin-β, dessen aktive Form im Gehirn und im Liquor von Menschen mit dieser Krankheit erhöht ist.“

Die Autoren präsentieren das Ergebnis als neuen Hinweis auf eine mögliche Beziehung zwischen Meprin-β und Prozessen, die mit Beta-Amyloid assoziiert sind, einem der Kennzeichen von Alzheimer. Diese Formulierung ist bewusst zurückhaltend: Die Arbeit identifiziert eine Assoziation, die weiterverfolgt werden sollte, nicht einen bewiesenen Krankheitsmechanismus.

Aktive und inaktive Formen sind nicht austauschbar

Meprin-β ist ein Enzym, das in mehr als einem Zustand existieren kann, und die Forscher behandelten diese Zustände als getrennte Fragestellungen statt als eine einzige Messung. Sie analysierten die unreife, inaktive Form des Proteins unabhängig von ihrem reifen, aktiven Gegenstück.

• Unreifes Meprin-β: die Form, die ihre volle enzymatische Fähigkeit noch nicht erworben hat.
• Reifes Meprin-β: die aktive Form, die Zielproteine spalten kann.

Diese Trennung ist mehr als ein technisches Detail. Nur die reife Version des Enzyms kann die Art von Spaltungsaktivität ausführen, die Beta-Amyloid aus APP erzeugt. Würde eine Studie die beiden Formen zusammenfassen, könnte eine echte Verschiebung der enzymatischen Aktivität durch den Pool inaktiven Proteins verdünnt oder verdeckt werden, was das Ergebnis schwerer interpretierbar macht. Durch die unabhängige Messung der Formen konnte das Team spezifisch berichten, dass die aktive Spezies diejenige ist, die ansteigt.

Braak-Stadien verknüpfen das Signal mit dem Krankheitsverlauf

Um nachzuvollziehen, was mit fortschreitender Alzheimer-Krankheit geschieht, untersuchten die Forscher Proben des frontalen Kortex von Menschen in verschiedenen Krankheitsstadien und verglichen sie mit Proben von Menschen ohne Alzheimer-Krankheit. Das Gewebe wurde nach Braak-Stadien klassifiziert, der weithin verwendeten Skala zur Beschreibung, wie weit sich die Pathologie im Gehirn ausgebreitet hat.

Die aktive Form von Meprin-β nahm in den fortgeschritteneren Stadien der Krankheit zu, entsprechend höheren Braak-Stadien. Dieser Anstieg wurde in den frühen Stadien nicht beobachtet. Das Muster deutet auf eine Proteinveränderung hin, die mit fortschreitender Krankheit ausgeprägter wird, statt ein konstantes Merkmal von Anfang an zu sein.

Erhöhte Spiegel des Proteins wurden auch im Liquor gefunden, der Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark umgibt. Ein Signal sowohl im Hirngewebe als auch in der Flüssigkeit zu finden, ist wichtig, weil Liquor bei lebenden Patienten weit zugänglicher ist als Hirngewebe.

Die die Forschung begleitenden Bilder umfassen Zellkulturen induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs), wobei Neuronen grün und Astrozyten rot dargestellt sind, mit Bildnachweis Carlos Avilés Granados.

Warum eine zweite β-Sekretase es wert ist, verfolgt zu werden

Beta-Amyloid entsteht nicht spontan. Es ist das Produkt einer Prozessierungskette, die mit APP beginnt, und die Enzyme, die APP an bestimmten Stellen schneiden, bestimmen, wie viel des Peptids erzeugt wird. BACE1 wurde lange als die wichtigste β-Sekretase in dieser Kette behandelt. Die neue Arbeit stützt die Idee, dass andere Enzyme, darunter Meprin-β, eine ähnliche Funktion erfüllen können und für die Biologie der Krankheit relevant sein könnten.

Enzyme, die auf APP wirken, sind attraktiv zu untersuchen, weil sie stromaufwärts des Peptids liegen, das im Zentrum so vieler Alzheimer-Forschungen steht. Wenn mehr als ein Enzym Beta-Amyloid erzeugen kann, dann wird die Kartierung der vollständigen Besetzung der Akteure Teil des Verständnisses der Krankheit selbst — noch bevor eines von ihnen als mögliches Ziel in Betracht gezogen wird.

Was die Studie belegt und was nicht, ist es wert, klar ausgesprochen zu werden:

• Sie berichtet, dass die aktive Form von Meprin-β im Gehirn in fortgeschritteneren Braak-Stadien erhöht ist.
• Sie berichtet erhöhte Spiegel des Proteins im Liquor von Menschen mit Alzheimer-Krankheit.
• Sie liefert Hinweise auf eine mögliche Beziehung zu Beta-Amyloid-assoziierten Prozessen, wie die Autoren es beschreiben.
• Sie zeigt nicht, dass Meprin-β die Krankheit antreibt, noch dass eine Verringerung seiner Aktivität ihren Verlauf ändern würde.

Offene Fragen

Die Ergebnisse werfen ebenso viele Fragen auf, wie sie beantworten, und die Formulierung des Teams selbst erkennt an, dass die zugrunde liegende Biologie ungeklärt ist. Mehrere Untersuchungslinien ergeben sich naturally aus den Daten:

• Geht der Anstieg des aktiven Meprin-β der Ansammlung von Beta-Amyloid voraus, begleitet er sie oder folgt er ihr?
• Wie verhält sich die Meprin-β-Aktivität im Vergleich zur BACE1-Aktivität über dieselben Krankheitsstadien?
• Ist der im Liquor nachgewiesene Anstieg konsistent genug, um bei Patienten zuverlässig gemessen zu werden?
• Verhalten sich die unreifen und reifen Formen in Hirnregionen jenseits des frontalen Kortex unterschiedlich?

Das Fazit

Die Studie fügt der kurzen Liste von Enzymen, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden sollten, ein Protein hinzu. Meprin-β, lange im Schatten von BACE1, erscheint in erhöhter aktiver Form in den Gehirnen und im Liquor von Menschen mit der Erkrankung, und der Anstieg geht mit fortgeschritteneren Braak-Stadien in Proben des frontalen Kortex einher. Die Autoren vermeiden die Behauptung einer kausalen Rolle und beschreiben die Befunde stattdessen als Hinweise auf eine mögliche Beziehung zu Beta-Amyloid-assoziierten Prozessen.

Für ein Feld, das sich jahrelang auf eine einzige β-Sekretase konzentriert hat, ist das eine bedeutsame Ergänzung der Landkarte — und eine Einladung, genauer zu untersuchen, was sonst noch APP im Alzheimer-Gehirn schneidet.

Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Medical Xpress. Lesen Sie den Originalartikel.