胰腺癌研究绘制肿瘤演化图谱

胰腺肿瘤并非静止不变的癌细胞集合。纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员在一项新研究中将其描述为不断演化的生态系统，其中不同的细胞群体持续改变其基因构成——这些变化可能帮助疾病抵抗治疗并扩散。

这项研究于10月13日在线发表于《自然·遗传学》，考察了胰腺导管腺癌，这是一种特别难以治疗的胰腺癌。研究团队分析了从数十名患者身上采集的肿瘤中近50万个单个细胞，使研究人员获得了远比批量研究肿瘤组织的方法更为详细的视角。

每个肿瘤内部不断变化的图景

过去的研究常将胰腺癌细胞分为两大类：被认为侵袭性较低的经典型亚型和被认为侵袭性较高的基底型亚型。这种区分虽有价值，但并不能完全解释同一肿瘤内的细胞如何在这些状态之间转换，也不能解释为什么肿瘤的某些部分对治疗变得特别耐药。

新的分析发现，肿瘤内存在多个克隆，即基因构成相似的肿瘤细胞簇。这些克隆的行为并不完全相同。一些克隆发展出与治疗耐药相关的特征，而另一些则获得了增强的扩散能力。研究人员得出结论，肿瘤内部持续的基因重构有助于驱动治疗耐药和转移。

这一发现将胰腺癌进展重新定义为一种持续进行的过程，而非在诊断时即已确定的固定属性。一个肿瘤可能同时包含处于不同演化路径上的细胞群体，其中一些细胞随着DNA变化而变得更具侵袭性。

为何单细胞分析至关重要

批量肿瘤分析会合并来自许多细胞的信号。这可以揭示癌症的常见特征，但也可能掩盖对治疗失败可能很重要的较罕见或新出现的亚群。通过逐个检查细胞，纽约大学领导的团队能够识别克隆之间的多样性，并将基因变化与行为差异联系起来。

该研究的原始材料包括来自数十名患者的肿瘤，总计近50万个细胞。其发现表明，经典型和基底型标签并非简单的永久分类。相反，肿瘤内的基因变化可使细胞在这些状态之间移动。

这一点很重要，因为胰腺导管腺癌的预后极为严峻。研究人员指出，它在诊断后五年内导致近85%的患者死亡。此前已有超过六个基因被认为与该疾病有关，但这项单细胞研究提供了关于基因上不同的群体如何共存并随时间变化的更精细描述。

MYC在侵袭性细胞群体中出现

在肿瘤演化过程中观察到的变化之一是，侵袭性肿瘤细胞群体中MYC基因活性增加。研究团队随后测试了在胰腺基底型肿瘤细胞中阻断MYC活性时会发生什么。

在这些实验中，阻断MYC使细胞重新向侵袭性较低的经典型转变。这些细胞也更多地暴露于免疫细胞，这一变化可能使它们更容易受到免疫攻击。

该结果本身并未确立一种新疗法。然而，它确实表明MYC活性是研究中观察到的侵袭性状态的一个重要特征，并提示了一条可能进一步研究的途径。一种改变侵袭性癌细胞状态的策略，可能有助于使肿瘤对基于免疫的方法更敏感。

从肿瘤快照到演化视角

其核心含义是，治疗决策可能需要考虑肿瘤不断变化的内部构成。如果癌细胞群体不断重塑自身，那么针对一种状态的疗法可能会让其他群体得以存续、适应或播散疾病。

该研究还凸显了为什么耐药和扩散难以从肿瘤生物学的总体平均值中预测。批量样本可能识别出占主导地位的亚型，却遗漏了已经在向更具侵袭性行为转变的较小克隆。单细胞分析使这些差异更加可见。

对研究人员而言，下一个挑战是确定这些细胞转变在治疗过程中如何展开，以及其中哪些可以被安全地中断。MYC实验提供了一个早期线索：改变与侵袭性群体相关的基因活性，改变了细胞的行为及其与免疫细胞的关系。

对患者和临床医生而言，其直接重要性是科学层面的，而非临床层面的。这项工作提供了关于胰腺癌细胞如何在肿瘤内多样化、抵抗治疗并获得扩散能力的详细图谱。该图谱可能有助于指导未来旨在在最侵袭性细胞群体扎根之前拦截该疾病的研究。

本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。