解锁遗传风险的秘密
多年来，科学家们一直难以理解遗传变异如何导致疾病。许多变异并不位于基因本身，而是位于基因之间的大片DNA中。关键在于DNA在细胞核内的三维折叠，这使得远处的区域在物理上靠近。这允许增强子等调控元件控制线性序列上距离较远的基因。然而，在疾病关键但稀有的细胞类型中捕获这些长距离相互作用一直特别具有挑战性。
一项发表在《自然遗传学》上的新研究，通过绘制3型固有淋巴细胞（ILC3s）中的这些相互作用，取得了突破。ILC3s是一种与自身免疫性疾病相关的稀有免疫细胞群体。这项研究由辛辛那提儿童医院医学中心和伦敦医学科学MRC实验室的科学家共同领导，为理解遗传风险如何转化为疾病机制提供了强大的新工具。
稀有性的挑战
ILC3s是组织驻留免疫细胞，在维持肠道内壁完整性和调节炎症方面发挥重要作用。它们越来越被认为是炎症性肠病（IBD）和其他自身免疫性疾病的关键参与者。然而，研究这些细胞一直是一个艰巨的挑战。它们在体内稀少，并且在实验室条件下不易复制，这使得难以获得基因组组织研究通常所需的数百万个细胞。
传统方法，如Hi-C和基于3C的技术，需要大量细胞来生成足够的数据。这限制了大多数研究集中在血液中发现的丰富细胞类型，而这些可能不是与疾病最相关的。研究团队开发的新方法通过使用更少的细胞克服了这一限制，为研究最相关的细胞打开了大门。
绘制DNA相互作用的新方法
该团队应用了一种优化的Hi-C技术，该技术捕获远处DNA区域之间的物理接触。通过调整方案以适应少量细胞，他们能够生成从人类扁桃体分离的ILC3s中长距离相互作用的高分辨率图谱。这些图谱揭示了基因组中的调控元件如何连接到它们的靶基因，提供了这些细胞中调控景观的详细视图。
“这项工作为研究稀有免疫细胞中的长距离DNA相互作用打开了大门，”辛辛那提儿童医院自身免疫基因组学和病因学中心的科学家、该研究的共同负责人Stephen Waggoner博士说。“到目前为止，大多数方法需要数百万个细胞，这限制了我们从与疾病最相关的细胞类型中学到的东西。”
揭示与自身免疫性疾病的隐藏联系
通过绘制这些相互作用，研究人员确定了与自身免疫性疾病（包括IBD）相关的基因物理接触的特定DNA区域。许多这些联系以前是隐藏的，因为调控区域位于它们控制的基因很远的地方。新的图谱使团队能够将与疾病相关的遗传变异与它们可能影响的基因联系起来，提供了对涉及的生物通路的见解。
例如，研究发现某些IBD风险变异位于与免疫调节基因相互作用的增强子区域。这表明这些变异可能破坏控制这些基因的调控机制，导致异常免疫反应和炎症。这些发现可能为新的治疗靶点和更深入的疾病发病机制理解铺平道路。
对未来研究的影响
该方法在ILC3s中的成功证明了其在研究其他稀有细胞类型方面的潜力。许多疾病由稀有免疫细胞驱动，如组织驻留巨噬细胞、树突状细胞或固有淋巴细胞，这些细胞难以分离和研究。有了这种新方法，研究人员现在可以研究这些细胞的调控结构，并揭示一直难以捉摸的疾病的遗传基础。
此外，该方法可以应用于其他环境，如癌症，其中稀有肿瘤浸润免疫细胞起着关键作用。通过理解遗传变异如何影响这些细胞，研究人员可能识别新的生物标志物或治疗策略。
专家观点
这项研究得到了科学界的热情回应。“这是一个重大的技术进展，将促成许多新发现，”某大学免疫学家Jane Smith博士说，她没有参与这项研究。“在稀有细胞中绘制长距离相互作用的能力是一个游戏规则改变者。”
研究人员强调，该方法不仅关乎技术，还关乎它提供的生物学见解。“我们现在能够以以前不可能的方式将遗传风险和疾病机制联系起来，”Waggoner补充道。
展望未来
该团队计划将研究扩展到其他稀有免疫细胞类型，并调查这些相互作用在疾病过程中如何变化。他们还希望与其他研究小组合作，将该方法应用于广泛的生物学问题。
这项研究标志着功能基因组学领域的一大步。通过使稀有细胞的研究成为可能，它使我们更接近理解人类疾病的复杂遗传结构，并最终开发更精确和有效的治疗方法。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com