一项大型随机临床试验对心力衰竭研究中机制上颇具吸引力的药物靶点之一得出了明确但令人失望的结论。发表在《Nature Medicine》上的一项2b期研究显示，髓过氧化物酶（MPO）抑制剂mitiperstat在射血分数高于40%的心力衰竭患者中安全且耐受性良好，但未能改善症状或运动功能。
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、三臂试验纳入了711例慢性心力衰竭且射血分数大于40%的患者，其中45%为女性——该人群涵盖射血分数保留和轻度降低的患者。受试者按1:1:1随机分配至mitiperstat 2.5 mg、mitiperstat 5 mg或安慰剂组，治疗持续48周。两个共同主要终点均未达到，所有次要终点也均为中性结果。
理论基础：阻断氧化驱动因素
该试验建立在特定的机制假说之上。MPO衍生的氧化剂会降低一氧化氮的生物利用度，并促进冠状动脉微血管功能障碍、心肌细胞僵硬和间质纤维化。这些过程被认为参与了射血分数保留和轻度降低型心力衰竭的发病机制，因此处于这些过程上游的一种酶作为治疗靶点引起了关注。
如果这类氧化剂驱动的通路对疾病的发生和进展有实质性贡献，那么抑制MPO就有可能转化为患者感觉更好、行走更远。Mitiperstat正是为直接验证这一命题而开发的，2b期项目旨在观察其背后的生物学机制能否转化为临床获益。
试验设计
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、三臂、平行组2b期试验。其关键设计特征包括：
- 受试者：心力衰竭且射血分数大于40%的患者。
- 随机化：711例患者按1:1:1分配至mitiperstat 2.5 mg、mitiperstat 5 mg或安慰剂组；入组人群中45%为女性。
- 治疗持续时间：48周。
- 共同主要终点（第16周评估）：堪萨斯城心肌病问卷总症状评分（KCCQ-TSS）的变化和6分钟步行距离（6MWD）的变化。
- 次要终点：随访至48周的利钠肽和炎症标志物变化，以及随访至24周的超声心动图参数。
- 注册：该试验已在ClinicalTrials.gov注册。
由于共同主要终点将患者报告的症状指标与客观功能指标配对，该设计要求mitiperstat在患者感受和步行距离两方面均显示出获益。
两个共同主要终点均未达到
当两个mitiperstat剂量组汇总进行主要分析时，两个终点均未与安慰剂区分开来。在KCCQ-TSS方面，安慰剂校正后的平均变化差异为–1.4分（95%置信区间–3.9至1.2；P = 0.29）。在6分钟步行距离方面，相应差异为3.8米（95% CI –3.1至10.8；P = 0.28）。
两项结果均未接近统计学显著性，且置信区间足够窄，足以排除任何超出小治疗效应的可能性。症状结果在数值上方向不利——mitiperstat组患者报告的症状评分略差于安慰剂组——尽管这一差距完全在随机波动范围内。步行距离的点估计在数值上有利于mitiperstat，但仅相差几米，且在统计学上也与无效应无法区分。
次要终点无信号
中性结果不仅限于共同主要指标。根据试验报告，mitiperstat未改善任何次要终点，包括随访至48周的利钠肽和炎症标志物变化，以及随访至24周的超声心动图参数。
这一阴性结果的广度值得注意。药物可能因测量工具本身的原因而未达到症状评分，但当循环生物标志物和基于影像的心脏指标也未能改善时，缺乏获益看起来就不太像是测量问题，而更像是所测试剂量下确实缺乏临床效应。
安全性和耐受性
在安全性方面，情况令人放心。不良事件和严重不良事件（包括感染）在mitiperstat组和安慰剂组的发生率相似。唯一值得注意的例外是斑丘疹，在接受mitiperstat的患者中发生率为3.6%，而安慰剂组为0.4%。
该皮肤反应是报告数据中唯一将活性治疗与安慰剂区分开来的安全性发现。除此之外，该药物的耐受性特征与安慰剂相当——这对于任何用于慢性疾病长期治疗的疗法而言都是一个重要考量。
结果的意义
作者的结论很直接：mitiperstat安全且耐受性良好，但未能改善射血分数保留或轻度降低型慢性心力衰竭患者的症状或运动功能。因此，该试验对于MPO抑制作为该人群获得临床获益的途径而言，是一个阴性结果，至少在所研究的剂量和持续时间下如此。
这一结果提醒人们，在有充分支持的机制与可测量的患者获益之间可能存在差距。MPO衍生的氧化剂仍被认为与一氧化氮耗竭、微血管功能障碍、心肌细胞僵硬和纤维化有关；该试验并未推翻这一生物学机制。它未能证明的是，使用该药物、在这些患者中、在这段时间内干预该通路，能够改变他们的感受或功能。
2b期项目的存在是为了在申办方投入更大规模、更昂贵的验证性研究之前发现信号。在这里，2b期信号在患者报告指标和功能指标上均不存在——这正是此类试验旨在识别的情况。
这对心力衰竭研究意味着什么
射血分数保留或轻度降低型心力衰竭长期以来一直是药物开发的困难领域，该试验为这一记录又增添了一个中性结果。该人群具有异质性，病情通常由多种重叠过程驱动，且在背景治疗之上证明增量获益十分困难。
具体就mitiperstat而言，这些数据不支持基于症状或运动改善来推进该适应症。MPO通路是否仍可能通过不同的患者选择策略、不同的给药方法或不同的终点而被证明可行，仍是该试验无法回答的开放性问题。
关键要点
- 在一项纳入711例患者的2b期试验中，MPO抑制剂mitiperstat未能改善射血分数高于40%的心力衰竭患者的KCCQ-TSS或6分钟步行距离。
- 两个共同主要终点均在第16周评估，而治疗持续至48周。
- 没有任何次要终点改善，包括利钠肽、炎症标志物和超声心动图参数。
- 不良事件和严重不良事件（包括感染）与安慰剂相似，但斑丘疹在mitiperstat组更常见（3.6%对0.4%）。
- 研究者得出结论：该药物安全且耐受性良好，但对该慢性心力衰竭人群的症状和运动功能无效。
该试验的价值在于它所排除的内容。一个关于氧化应激和心脏僵硬的机制上令人信服的假说，现已在大量安慰剂对照人群中得到检验，而答案是阴性的。对于临床医生和药物开发者而言，这是一条有用但不受欢迎的证据——它缩小了对一种仍然需要有效治疗方法的疾病的探索范围。
本文基于《Nature Medicine》的报道。阅读原文。
Originally published on nature.com
