一个已被证实的理念迎来里程碑
现代药物发现长期以来一直由简单的比喻主导。受体是锁，配体是钥匙，疾病可以通过阻止钥匙打开锁来治疗。实践中，这一思路催生了一代有效药物，但也让整个蛋白质家族仍然难以触及。许多与疾病相关的蛋白质没有明确的结合口袋，没有清晰的活性位点，也没有明显的方式可用传统抑制剂将其沉默。
对越来越多的研究人员来说，解决方案是停止只考虑单个蛋白质，转而思考蛋白质之间的空间关系。细胞会通过让蛋白质彼此靠近来常规地控制其行为。激酶与底物相遇，E3 连接酶与其靶标相遇，转录因子与共激活因子相遇。如果一种药物能够决定哪些蛋白质相互作用，那么它就可以借用细胞自身的调控机器来执行治疗指令。这一被称为诱导邻近的理念，如今因首个用于乳腺癌的 PROTAC 获批而获得了决定性的临床认可。
PROTAC：让邻近关系发挥作用
PROTAC 是 proteolysis-targeting chimera 的缩写，意为“靶向蛋白质降解嵌合体”。它是一种双功能分子，两端由一个连接子相连。一端设计用于结合感兴趣的靶蛋白，另一端招募 E3 泛素连接酶，这是一种通常会给蛋白质加上“毁灭标记”的酶。当两端都被占据、两种蛋白被拉近时，连接酶便开始在靶蛋白上添加泛素链。被泛素化的蛋白会被蛋白酶体识别，蛋白酶体是一个大型蛋白酶复合体，随后将其降解。
由于 PROTAC 只是通过催化方式把蛋白质拉到一起，其作用是催化性的，而不是按化学计量比发生的。一个分子可以引导多轮降解。这种设计也意味着靶蛋白不必是酶，也不需要一个足够深的、可被药物作用的抑制位点。它只需要能够被某个小分子片段结合，而许多“不可成药”的蛋白实际上拥有表面口袋或浅沟，足以支持结合。
在过去二十年里，PROTAC 由分子奇趣现象逐步演变为精细化的实验性治疗手段。化学家们改进了它们的膜通透性、代谢稳定性、选择性以及对组织相关连接酶的特异性。转化研究人员学会了如何在体内测量降解，并追踪药效学反应。但直到最近，这一领域仍缺少最有价值的一种验证：一个 PROTAC 作为重大疾病治疗手段获得监管批准。
乳腺癌获批及其意义
因此，乳腺癌中某个 PROTAC 的监管绿灯，远不只是另一款新的肿瘤学药物。它是对一种机制的公开、监管和商业验证，而许多怀疑者过去曾认为这种机制过于巧妙，不可能在实验室之外发挥作用。此次批准表明，诱导邻近药物可以被制剂化、递送，并且在足够安全的情况下给药，从而获得用于实体瘤适应症的监管认可。
乳腺癌是这一验证格外重要的场景。许多乳腺癌由类固醇激素受体驱动，这些受体调控肿瘤细胞生长。对内分泌治疗的耐药常常通过改变受体活性的突变，或通过保护受体免于降解的剪接异构体出现。将受体标记为降解对象的 PROTAC 可以直接清除整个蛋白，而不只是占据其配体结合位点，因此可能绕过多种耐药机制。
不过，其意义远不止于乳腺癌。此次成功获批实际上重置了对其他诱导邻近项目的风险评估。那些多年开发 molecular glues、PROTAC 及相关分子的企业和学术研究者，如今都可以指向一个明确先例：一种通过让蛋白质彼此靠近而起效的分子，并且已经跨越了监管科学要求的全部关卡。
不断扩展的邻近工具箱
诱导邻近这一术语所涵盖的内容不只是蛋白降解。同样的空间控制也可以用于促进其他翻译后事件。研究人员正在设计让激酶靠近底物的化合物，以便发生特定的磷酸化事件；另一些人则在构建分子，招募去泛素化酶去除泛素并稳定某个蛋白。还有邻近激活剂，即将一种蛋白拉到一个可激活它的酶旁边，以及邻近抑制剂，它们会把酶重新导向一个原本不会触及的靶标。
这拓宽了可选靶点和治疗机制的空间。某些疾病也许更适合通过增加保护性蛋白的数量来治疗，而不是消除有害蛋白。或者，也可能通过编辑蛋白的翻译后状态来改变其转运、信号传导或与伙伴分子的相互作用。PROTAC 核心的模块化架构可以为这些目的进行改造，用一种效应结构域替换另一种。
首个批准之后会发生什么
在已经拿到一个验证点之后，这一领域如今面临一个众所周知的挑战：把第一个成功转化为一个可持续的平台。业界化学团队预计会加速扩充 warhead、连接子和连接酶配体的库。对于这类相对较大的分子，优化口服生物利用度和组织暴露仍然困难，而每一个新靶点都必须与在合适组织中表达且水平足够的连接酶谨慎匹配。
尽管如此，此次获批也为伴随诊断和生物标志物的开发带来了动力，这些工具可以识别最依赖靶蛋白的患者肿瘤。它使研究获得性耐药的工作更清晰，而这又会推动第二代药物的设计。与此同时，它也激励人们在传统抑制剂疗效仅属有限的临床场景中，更广泛地测试诱导邻近药物。
一个医疗转折点
首个用于乳腺癌的 PROTAC 获批并不是故事的终点，而是新篇章的开端。它表明一种药物可以通过让蛋白质彼此靠近而发挥作用，从而确认了细胞生物学中的一个更深层原则：邻近性是细胞控制的一种古老且普遍存在的形式。随着越来越多研究人员学会操控这一原理，可成药靶点的范围将远远超出过去一个世纪药物开发中占主导地位的传统口袋和活性位点。
随新闻发布的 Nature Medicine 文章简明地概括了这一转变。诱导邻近这一曾经的实验室奇观，如今已经成熟。从首个降解剂构想到获批治疗，这条道路虽然漫长，但它已经开辟出一条未来药物，包括抗癌药物及其他领域的药物，可能会以越来越大的信心去走的路线。
本文基于 Nature Medicine 的报道。阅读原文。
Originally published on nature.com
