实验性肽在小鼠体内减少与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白

西班牙研究人员报告称，一种实验性肽在培养神经元中减少了淀粉样蛋白-β的生成，并在阿尔茨海默病小鼠模型中降低了淀粉样蛋白斑块负担。这项研究仍处于早期阶段，但显示出一种可能的靶向参与淀粉样蛋白形成的蛋白质的方法，同时避免完全关闭其其他功能。

该研究由加泰罗尼亚生物工程研究所的分子与细胞神经生物技术团队牵头，并与加泰罗尼亚高级化学研究所、巴塞罗那大学和IRB Barcelona的研究人员合作完成。研究结果发表在Bioorganic Chemistry期刊上。

靶向分子“剪刀”

淀粉样蛋白-β通常缩写为Aβ，是一种可能在阿尔茨海默病患者大脑中积累的蛋白质片段。参与其生成的一种酶是BACE1，它会切割一种更大的前体蛋白，并帮助启动产生淀粉样蛋白-β的过程。

此前完全阻断BACE1的尝试在临床试验中面临困难。这种酶具有必要的生物学作用，因此广泛抑制可能造成副作用。新的方法则试图选择性地减缓BACE1的活性。

研究团队设计了称为肽的短链类蛋白质分子，并对其进行化学修饰，使其在体内更稳定且能够进入细胞。在培养神经元中测试的50种分子组成的库中，一种名为P33的候选分子脱颖而出。

细胞和小鼠实验结果

研究人员称，P33使培养的小鼠神经元释放的淀粉样蛋白-β降至不到一半，同时没有损伤细胞。它还使BACE1相关活性降低了50%以上，而没有显著影响密切相关的酶BACE2。

随后，研究团队在会形成淀粉样蛋白斑块的转基因小鼠中测试了这种肽。报告称，经过八周治疗后，大脑中的淀粉样蛋白-β水平以及皮层和海马体内被斑块覆盖的区域均减少了35.6%。原始资料还报告称，研究期间未观察到其他器官损伤或炎症标志物变化。

这些发现说明了什么，又没有说明什么

这些发现属于临床前研究结果，并不能证明其可用于治疗人类。实验是在细胞培养物和小鼠模型中进行的，所提供的报告没有描述人体试验。阿尔茨海默病在生物学上十分复杂，而动物研究中淀粉样蛋白标志物的减少本身并不能证明具有临床获益。

不过，如果能够在减少过量淀粉样蛋白-β生成的同时保留酶的必要功能，那么选择性调节BACE1可能具有重要意义。因此，这种肽相较于BACE2对BACE1表现出的选择性，是该结果的核心。

潜在起点，而非成品药物

在评估P33的治疗潜力之前，还需要进行大量测试。这包括确认安全性、确定该分子在体内的运转方式、制定适当剂量，并在其他模型中评估其是否影响认知或其他疾病指标。

目前，这项研究为阿尔茨海默病研究增加了另一种策略：研究人员或许不必试图消除目标酶的活性，而是可以对其进行调节。这种方法能否从小鼠实验转化到患者身上，仍是一个悬而未决的问题。

本文根据Medical Xpress的报道编写。阅读原文。