应对癌症治疗难题的新模型
免疫检查点抑制剂通过帮助免疫系统识别并攻击肿瘤，改变了癌症治疗方式。但同样的免疫激活也可能反过来攻击健康组织。这些免疫相关不良事件可能严重到需要住院，迫使患者停止治疗，并限制其从免疫疗法中获益的能力。
匹兹堡大学的研究人员报告了一种在小鼠中研究这一问题的新方法。他们发表在Cell上的研究指出，不稳定或“脆弱”的免疫细胞是与检查点抑制剂相关的炎症性副作用的重要驱动因素。研究还表明，饮食和肠道微生物组可能影响这些副作用的严重程度。
这些发现并未确立一种面向患者的新疗法。不过，它们提供了一个临床前系统，旨在更准确地反映接受癌症免疫疗法的人群中所见的差异。这或许能帮助研究人员探究为何不良事件会出现在部分患者身上而非其他患者身上，并测试在不削弱抗癌获益的情况下减少有害炎症的方法。
不良事件为何难以预测
检查点抑制剂旨在解除对免疫活动的限制。这一策略可以对某些癌症产生持久反应，但也可能破坏正常的免疫耐受。由此产生的炎症可能影响不同组织，而且患者之间差异很大。
匹兹堡团队表示，接受免疫检查点抑制剂治疗的人中，多达25%会出现严重不良事件。研究人员还将免疫相关不良事件描述为一个重大的生活质量问题：在某些情况下，这种并发症可能导致治疗完全终止。目前，美国食品药品监督管理局尚未批准专门用于治疗这些事件的疗法。
这种差异使该病症难以建模。现有小鼠系统往往依赖基因改造动物或无法反映患者免疫和微生物状态范围的实验条件。因此，研究人员一直面临着这样的缺口：一种具有重要临床意义的并发症，却缺乏适合解释它的实验室模型。
基于饮食的临床前研究方法
匹兹堡研究人员从一个实际问题入手：常见的生活方式相关因素，尤其是饮食和肠道微生物组，是否会在免疫疗法开始前塑造宿主免疫系统。他们在检查点抑制剂治疗前和治疗期间，给小鼠喂食一种类似人类饮食的特殊饮食，由此建立了小鼠模型。
报告称，该模型再现了与人类不良事件相关的多种免疫和微生物组特征。这种方法并非完全依赖基因操控，而是利用饮食创造条件，以便观察和研究治疗相关的炎症反应。
这一设计很重要，因为饮食会影响生活在肠道中的微生物群落，而这些微生物反过来又能影响免疫活动。研究报告称，饮食和微生物组组成都会影响小鼠副作用的严重程度。研究人员并未将这一结果作为接受免疫疗法人群的饮食建议。相反，这一结果指出，在科学家试图理解患者之间毒性为何不同之际，可能需要纳入考量的一些变量。
脆弱免疫细胞成为潜在靶点
这项研究聚焦于模型中变得不稳定并促成炎症的脆弱免疫细胞。研究团队发现，关闭这些细胞中的一种蛋白，可以逆转小鼠体内的炎症。
这一结果提供的是机制线索，而非可立即使用的疗法。小鼠实验并不能证明同样的干预措施在人类中安全有效，尤其是在癌症治疗背景下，抑制错误的免疫活动可能影响肿瘤控制。不过，确定一种明确的细胞状态及其相关蛋白，为后续研究提供了比单纯广泛抑制免疫更精确的起点。
因此，这项研究的核心贡献有两方面。它将检查点抑制剂副作用的强度与宿主环境联系起来，包括饮食和微生物组组成；同时，它还确定了一种可以在临床前环境中加以操控的细胞机制。综合来看，这些发现可能支持未来关于生物标志物、风险分层以及干预措施的研究，从而让更多患者能够继续接受免疫疗法。
下一步是什么
眼下的下一步是验证。研究人员需要确定，接受检查点抑制剂的人体内是否也能检测到类似的脆弱免疫细胞状态和与微生物组相关的模式。他们还需要测试，改变相关蛋白、饮食因素或微生物群落，是否能在不降低治疗抗癌效果的情况下安全减少不良事件。
目前，这项研究进一步表明，癌症治疗引发的免疫反应不仅受到药物和肿瘤本身的影响。患者原有的免疫和微生物环境可能也是其中一环。一个能够捕捉更多复杂性的模型，或许能让这种难以预测、且有时会限制治疗的并发症更容易被研究。
本文根据Medical Xpress的报道编写。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
