治疗急性髓系白血病的医生仍然缺乏一种可靠方法，在治疗开始前判断患者的癌症是否会对化疗产生反应。伦敦国王学院的一项新研究指向了一个意想不到的线索来源：数百万年前成为人类基因组永久居民的古老病毒片段。根据发表在Blood Neoplasia上的这项研究，将这些病毒残留信息输入机器学习模型后，模型在预测谁会对抗治疗产生反应方面明显变得更好。
一种难以轻易解答的血癌
急性髓系白血病（AML）始于骨髓，也就是人体制造血细胞的地方。它是一种侵袭性癌症，化疗仍是标准治疗的核心部分。然而，临床情况却令人沮丧地充满不确定性。即使进行了多项检测，医生也无法自信地说出哪些患者会达到缓解，哪些不会。
相当一部分患者会发展为所谓的难治性AML。这些人接受了化疗，但从未达到完全缓解，意味着尽管接受了治疗，疾病仍然持续存在。提前识别这些患者将使医疗团队能够更早考虑不同策略，让患者免于接受不太可能奏效的治疗所带来的副作用，并更早引导他们转向替代方案。医生能够测量的内容与他们能够预测的内容之间的这一差距，正是伦敦国王学院团队试图弥合的问题。
构建能从多种数据中学习的模型
研究人员转向机器学习，构建了三个多层模型，并分别用逐渐丰富的信息集进行训练。该方法不是依赖单一测量指标或单一检测结果，而是让团队能够测试添加新类别数据是否改善了预测性能。
该研究利用了271名接受标准化疗的AML患者的记录。数据涵盖多个领域：
- 在常规诊疗过程中收集的临床信息
- 描述患者疾病的生物学和分子测量数据
- 描述内源性逆转录病毒（ERV）活动的数据，即嵌入基因组中的遗传性病毒序列
通过将这些来源分层结合，团队可以观察每一类新增数据带来了什么贡献。纳入ERV行为的版本优于早期版本，表明这些古老序列的活动携带了仅靠传统数据无法捕捉的治疗反应信息。
什么是内源性逆转录病毒？
久远感染的化石
ERV是数百万年前感染我们进化祖先的病毒留下的遗传残留物。随着时间推移，这些病毒序列被复制到生殖系中，并代代相传，成为人类DNA的永久组成部分。它们位于基因组的非编码区域——这些区域并不直接指导蛋白质的构建。其中一些区域仍鲜为人知，有时被非正式地称为“暗基因组”。
这些序列并非只是惰性碎片。ERV可以影响一系列生物过程，包括哪些基因被开启以及免疫信号如何传导。它们在基因组中的存在意味着，即使它们不再产生有功能的病毒，仍有可能影响细胞的行为方式。
病毒模拟与耐药性的根源
该团队的发现指向一种研究人员称为“病毒模拟”的机制。在这种情况下，细胞表现得仿佛正在进行病毒感染，即使实际上并不存在感染。这种被误导的反应可能触发免疫和炎症信号，研究人员认为这种活动可能有助于维持某些AML细胞中观察到的治疗耐药状态。
换句话说，那些曾经标志着古老感染的序列，可能促成了当代的一个问题：在化疗中存活下来的白血病细胞。团队观察到的ERV相关行为与治疗反应不佳之间的关联符合这一想法，不过该研究确立的是相关性，而非因果关系。
哪些方面得到改善——以及这意味着什么
建模工作中有两个结果尤为突出。首先，基因组中古老病毒序列的行为与化疗反应不佳相关。其次，当ERV信息与其他临床和生物学数据结合时，模型识别谁会对抗治疗产生反应的能力得到改善。
最终模型产生的假阳性也比其他替代方案更少。在此背景下，假阳性意味着模型预测患者会患难治性AML，而该患者实际上可能对治疗有反应。减少这些错误很重要，因为一个错误否定化疗的预测可能会使患者远离本会帮助他们的治疗。
仍未解决的问题
研究人员对其结果的局限性保持谨慎。一个关键的未解问题是，ERV活动是直接导致化疗耐药，还是仅仅作为某种更深层过程的标志而与之相伴。回答这个问题需要进一步研究。如果这种关系是因果关系，这些病毒残留最终可能成为新干预措施的靶点。如果它只是一个标志物，这些序列仍可能作为有用的预测信号。
该研究还涉及一个明确的271名接受标准化疗的患者群体，而机器学习模型的稳健性取决于用于训练和验证它们的数据。在任何此类成果进入常规临床使用之前，需要在更大、更多样化的患者群体中进行更广泛的验证。
为什么这一发现重要
AML是一种时机和治疗选择会产生真实后果的疾病。一种帮助临床医生预判难治性疾病的工具——即使并不完美——最终可能改变护理规划方式，使患者更早转向替代方案，并让其他人免于不必要地接受不太可能带来缓解的治疗。
也许这项工作最引人注目的方面在于信号被发现的位置。基因组的病毒遗传遗产，长期被视为藏在DNA非编码区中的进化杂物，似乎蕴含着与血癌如何应对治疗相关的信息。这重新将“暗基因组”定义为更接近一份可读档案的东西——而机器学习或许终于有能力解读它。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com
