一种在充分研究的疾病中被忽视的酶
阿尔茨海默病的定义部分在于β-淀粉样蛋白在大脑中的积累，这是一种当淀粉样前体蛋白（APP）被一系列酶加工时释放的肽。其中包括β-分泌酶，多年来该组成员之一——BACE1——吸收了绝大多数研究关注。西班牙的一个团队现在报告，另一种蛋白质meprin-β在阿尔茨海默病患者的大脑和脑脊液中以升高且具有活性的形式存在。
这些发现来自埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学（UMH）与西班牙国家研究委员会（CSIC）联合中心神经科学研究所（IN）的阿尔茨海默病和痴呆症分子机制改变实验室。该实验室由Javier Sáez Valero领导，他也是这项研究的主要研究者，该研究发表在Alzheimer's Research & Therapy上。
“到目前为止，大部分注意力都集中在BACE1作为阿尔茨海默病中相关的β-分泌酶上，”Sáez Valero说。“我们的工作表明，还有另一种蛋白质meprin-β，其活性形式在这种疾病患者的大脑和脑脊液中增加。”
作者将这一结果呈现为meprin-β与β-淀粉样蛋白相关过程之间可能存在关系的新证据，而β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的标志之一。这种表述刻意保持谨慎：这项工作识别出一种值得后续研究的关联，而非已证实的疾病机制。
活性形式与非活性形式不可互换
Meprin-β是一种可以以多种状态存在的酶，研究人员将这些状态作为独立问题处理，而不是作为单一测量。他们分别分析了该蛋白质的未成熟、非活性形式与其成熟、活性对应物。
- 未成熟meprin-β：尚未获得完整酶能力的形式。
- 成熟meprin-β：活性形式，能够切割靶蛋白。
这种区分不仅仅是技术细节。只有成熟版本的酶才能执行从APP产生β-淀粉样蛋白的那种切割活性。如果一项研究将两种形式混在一起，酶活性的真实变化可能会被非活性蛋白池稀释或掩盖，使结果更难解释。通过独立测量这些形式，团队能够具体报告上升的是活性种类。
Braak分期将信号与疾病进展联系起来
为了追踪阿尔茨海默病进展时发生的情况，研究人员研究了取自不同疾病阶段人群的额叶皮层样本，并将其与没有阿尔茨海默病的人的样本进行比较。组织根据Braak分期进行分类，这是广泛用于描述病理在大脑中扩散程度的量表。
Meprin-β的活性形式在疾病更晚期阶段增加，对应于更高的Braak分期。这种增加在早期阶段未观察到。该模式指向一种随着疾病进展而变得更加明显的蛋白质变化，而不是从一开始就存在的恒定特征。
该蛋白质水平升高也在脑脊液中发现，脑脊液是围绕大脑和脊髓的液体。在大脑组织和液体中都发现信号很重要，因为在活体患者中，脑脊液比脑组织更容易获取。
伴随研究的图像包括诱导多能干细胞（iPSCs）的细胞培养，神经元显示为绿色，星形胶质细胞显示为红色，归功于Carlos Avilés Granados。
为什么第二种β-分泌酶值得追踪
β-淀粉样蛋白不会自发出现。它是从APP开始的加工链的产物，而在特定位点切割APP的酶决定了生成多少肽。BACE1长期以来被视为该链中的主要β-分泌酶。这项新工作增加了这样一种观点的分量：其他酶，包括meprin-β，可以发挥类似功能，并可能与疾病的生物学相关。
作用于APP的酶之所以有吸引力，是因为它们位于阿尔茨海默病研究中如此多关注核心的肽的上游。如果不止一种酶可以生成β-淀粉样蛋白，那么绘制全部参与者的图谱就成为理解疾病本身的一部分——甚至在考虑其中任何一个作为可能靶点之前。
这项研究确立了什么、没有确立什么，值得明确说明：
- 它报告meprin-β的活性形式在更晚期Braak分期的大脑中被升高。
- 它报告阿尔茨海默病患者脑脊液中该蛋白质水平升高。
- 正如作者所描述，它提供了与β-淀粉样蛋白相关过程可能存在关系的证据。
- 它并未表明meprin-β驱动疾病，也未表明降低其活性会改变疾病进程。
仍然悬而未决的问题
这些结果提出的问题与回答的问题一样多，团队自身的表述也承认潜在生物学尚未解决。几条研究线索自然地从数据中产生：
- 活性meprin-β的上升是先于、伴随还是跟随β-淀粉样蛋白的积累？
- 在相同疾病阶段，meprin-β活性与BACE1活性相比如何？
- 脑脊液中检测到的增加是否足够一致，以便在患者中可靠测量？
- 未成熟和成熟形式在额叶皮层以外的大脑区域中表现是否不同？
要点
这项研究将一种蛋白质加入阿尔茨海默病中值得关注的短名单。长期处于BACE1阴影下的meprin-β，在患者的大脑和脑脊液中以升高的活性形式出现，并且这种增加与额叶皮层样本中更晚期的Braak分期同步。作者没有声称其具有因果作用，而是将这些发现描述为与β-淀粉样蛋白相关过程可能存在关系的证据。
对于一个多年来专注于单一β-分泌酶的领域来说，这是地图上的一项有意义补充——也是更仔细审视阿尔茨海默病大脑中还有什么在切割APP的邀请。
本文基于Medical Xpress的报道。阅读原文。
Originally published on medicalxpress.com