அரிதான SCN2A எபிலெப்சியில் தனிப்பயன் RNA சிகிச்சை ஆரம்ப பலன்களை காட்டுகிறது

SCN2A எபிலெப்சிக்கான சிறப்பு சிகிச்சையைச் சோதிக்கும் ஆரம்ப பரிசோதனையாக தனிப்பயன் ஆன்டிசென்ஸ் மருந்துகள்

Nature Medicine-இல் வெளியான ஒரு புதிய அறிக்கை, குழந்தை பருவ எபிலெப்சியின் மிகக் கடுமையான வடிவங்களில் ஒன்றுக்கான அசாதாரணமாக நுணுக்கமான அணுகுமுறையை விவரிக்கிறது: நோயை ஏற்படுத்தும் SCN2A டிரான்ஸ்கிரிப்டின் வெளிப்பாட்டைக் குறைப்பதற்காக, ஆரோக்கியமான பிரதியை பாதுகாத்தபடி, ஒவ்வொரு நோயாளிக்காகவும் தனித்தனி ஆன்டிசென்ஸ் ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு, அல்லது ASO, உருவாக்குவது. இந்த வேலை எந்தச் சாதாரண மருத்துவத் தரத்திலும் இப்போது சிறியது; இதில் இரண்டு ஒற்றை-நோயாளி ஆய்வுகள் மட்டுமே உள்ளன. இருந்தாலும், ஒரு நிலையான, அனைவருக்கும் பொருந்தும் மருந்து கிடைக்காதபோது, ஒற்றை-ஜீன் நரம்பியல் நோயைச் சிகிச்சையளிக்கக்கூடிய ஒரு சாத்தியமான பாதையைக் காட்டுகிறது.

SCN2A மாறுபாடுகள், வளர்ச்சி மற்றும் மிருகாய்வு என்செபலோபதிகளின் பொதுவான மரபணுக் காரணங்களில் ஒன்றாகும்; இவை ஆரம்ப வலிப்புகள் மற்றும் கடுமையான வளர்ச்சி பாதிப்புகளால் அடையாளப்படுத்தப்படும் கோளாறுகள். அந்த கட்டுரையின் படி, இந்த மாறுபாடுகள் மொத்த மிருகாய்வு என்செபலோபதிகளின் சுமார் 1% முதல் 2% வரை காரணமாக உள்ளன. காரணமாய் இருக்கும் மாறுபாடுகளில் குறிப்பிடத்தக்க பகுதி சோடியம் சேனல் செயல்பாட்டை அதிகரிக்கிறது அல்லது நோயைத் தூண்டும் வகையில் சேனல் செயல்பாட்டை மாற்றுகிறது. இதனால் அந்த ஜீன் ஒரு ஈர்க்கக்கூடியதானாலும் தொழில்நுட்ப ரீதியாக கடினமான இலக்காகிறது: ஜீனின் செயல்பாட்டை மிக அதிகமாகக் குறைத்தால் சிகிச்சை புதிய சிக்கல்களை உருவாக்கலாம்; மியூட்டண்ட் ஆலீலை சாதாரண ஆலீலிலிருந்து வேறுபடுத்தத் தவறினால், சிகிச்சை சாளரம் வேகமாகச் சுருங்குகிறது.

அறிக்கையில் உள்ள இரண்டு நோயாளிகள் SCN2A தொடர்புடைய வளர்ச்சி மற்றும் மிருகாய்வு என்செபலோபதியுடன் இருந்த 9 வயது மற்றும் 14 வயது சிறுவர்கள். ஆராய்ச்சியாளர்கள், மியூட்டண்ட் SCN2A பிரதியுடன் இணைந்திருந்த ஹெட்டெரோசைகஸ் இன்ட்ரானிக் சிங்கிள்-நியூக்ளியோடைடு பாலிமார்ஃபிஸங்களைக் குறிவைக்கும் வகையில், தனிப்பட்ட ஆலீல்-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ASO-களை வடிவமைத்தனர். நோய் உண்டாக்கும் டிரான்ஸ்கிரிப்டை மட்டுமே துல்லியமாகத் தடுக்க, வனிலா (wild-type) பதிப்பை அப்படியே விடுவது என்பதே வெளிப்படையான இலக்கு. இந்த வேறுபாடு, இது வெறுமனே ஏற்கனவே உள்ள மருந்துகளின் மேல் சேர்க்கப்படும் மற்றொரு பரந்த வலிப்பு-எதிர்ப்பு தலையீடு அல்ல, நோயை மாற்றக்கூடிய சிகிச்சையாக இருக்கலாம் என்ற கூற்றின் மையமாகும்.

இந்த இணை n = 1 ஆய்வுகளில், முதன்மை முடிவுக் குறியீடுகளில், அடிப்படை நிலையில் இருந்து வலிப்பு அதிர்வெண் மற்றும் நரம்பு வளர்ச்சியில் ஏற்பட்ட மாற்றங்கள், மோட்டார் மதிப்பெண்கள் உட்பட, இடம்பெற்றன. ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஒவ்வொரு குழந்தையின் நிலைமையோடு தொடர்புடைய நோயாளர்-சிறப்புத் திறன் அளவீடுகளையும் பயன்படுத்தினர்; உதாரணமாக, சிகிச்சைக்கு பதிலளிக்காத வலிப்புகள், வளர்ச்சி தாமதம், ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறு, கோரியோஅதெடோசிஸ் மற்றும் குடல் செயலிழப்பு. இந்த தனிப்பயன் வடிவமைப்பு, அணுகுமுறையின் வாக்குறுதியையும் வரம்பையும் பிரதிபலிக்கிறது: இது ஒவ்வொரு நோயாளியின் உயிரியல் மற்றும் அறிகுறிகளுக்கு நுணுக்கமாக ஏற்றது, ஆனால் பரந்த பின்தொடர்வு இல்லாமல் பொதுவாக்குவது கடினம்.

இரண்டு நிகழ்வுகளில் என்ன மாறியது

கட்டுரை ஒரு நோயாளியில் வலிப்பு அதிர்வெண் 26% குறைந்ததாகவும், மற்றவரில் 90% குறைந்ததாகவும் தெரிவிக்கிறது. இரு நோயாளிகளிலும் இணைந்த மருந்துகளின் பயன்பாடு குறைந்ததும், நரம்பு வளர்ச்சி திறன்களில் முன்னேற்றமும் காணப்பட்டது. முதல்-மனிதன் வகை முயற்சிக்குப் பொருத்தமானதாக, ASO-கள் நன்றாகத் தாங்கப்பட்டதாகவும், ASO தொடர்புடைய கடுமையான எதிர்மறை நிகழ்வுகள் எதுவும் இல்லை என்றும் தெரிவிக்கப்பட்டுள்ளது. குறிப்பாக குறிப்பிடத்தக்க பலன்களைப் பெறுவது கடினமானதாய் இருக்கும், மேலும் சிகிச்சை நச்சுத்தன்மை எப்போதும் கவலையாக இருக்கும் துறையில், இவை ஊக்கமளிக்கும் அறிகுறிகளாகும்.

அதுவே நேரத்தில், ஆசிரியர்கள் இந்த கண்டுபிடிப்புகள் ஆரம்ப நிலை என்பதைக் கூறுவதில் தெளிவாக இருக்கிறார்கள். இரண்டு நோயாளிகள் மட்டும் இருப்பதால் செயல்திறன், நீடித்தன்மை அல்லது பரந்த பாதுகாப்பை நிரூபிக்க முடியாது. நரம்பியல் கோளாறுகள் காலப்போக்கில் மாறக்கூடும், மேலும் சிக்கலான சிகிச்சை திட்டங்கள் காரணத்தைத் தனித்துக் கூறுவதைக் கடினமாக்கும். எனவே, ASO-விற்கே நேரடியாகக் காரணமாகக் கூடிய எந்த உடனடி கடுமையான பாதுகாப்பு பாதிப்பும் இல்லாமல், தொடர்புடைய haplotype-ஐ அடையாளம் காணவும், ஆலீல்-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஒலிகோநியூக்ளியோடைட்டை வடிவமைத்து வழங்கவும், நேர்மறை மருத்துவச் சிக்னல்களைக் கவனிக்கவும் முடியும் என்பதை காட்டும் ஆரம்ப சாத்தியக் காட்சி என கட்டுரை முடிவுகளை வடிவமைக்கிறது.

அந்த சாத்தியக்காட்சி முக்கியமானது; ஏனெனில் மிகத் தனிப்பட்ட மருந்துகள் பெரும்பாலும் அளவிடக்கூடிய மாதிரியாக அல்ல, அறிவியல் விதிவிலக்காகவே கருதப்பட்டுள்ளன. புதிய ஆய்வு அந்த இடைவெளியை இணைக்க முயல்கிறது. விரைவான முழு-ஜீனோமிக்ஸ் சீக்வென்சிங் மூலம் கண்டறியப்பட்ட SCN2A தொடர்புடைய கோளாறுள்ள குழந்தைகளின் ஒரு தனி குழுவில், இத்தகைய ஆலீல்-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட உத்தியை ஆதரிக்கக்கூடிய பொருந்தும் SNP-கள் 16% பேரில் இருந்ததாக ஆசிரியர்கள் கண்டனர். இதனால் அந்த அனைத்து நோயாளிகளும் உடனடியாகத் தேர்வுக்கு தகுதியானவர்கள் என்பதில்லை; ஆனால் இந்த அணுகுமுறை சில அரிய சிறப்பு நிகழ்வுகளைத் தாண்டியும் விரிவடையக்கூடும் என்பதை அது சுட்டிக்காட்டுகிறது.

ஒருமுறை செய்யப்படும் மீட்பிலிருந்து மீண்டும் செய்யக்கூடிய நடைமுறை வரை

இந்த ஆய்வின் பரந்த முக்கியத்துவம் முன்மொழியப்பட்ட பணிச்சூழலில் உள்ளது. ஒரே மியூட்டேஷனை மையமாகக் கொண்டு பெருமளவு பயன்பாட்டுக்கான சிகிச்சையை உருவாக்குவதற்குப் பதிலாக, ஆராய்ச்சியாளர்கள் n = 1 இலிருந்து SCN2A தொடர்புடைய நோயுடன் உள்ள பெரிய நோயாளர் குழுவிற்கும், கூடுதலாக பிற ஒற்றை-ஜீன் கோளாறுகளுக்கும் செல்லும் பாதையை வரையறுக்கிறார்கள். இந்த கருத்து, விரைவான மரபணு நோயறிதல், haplotype phasing, நியாயமான ASO வடிவமைப்பு, மேலும் மருத்துவ ரீதியாக பொருத்தமான காலக்கெட்டுகளில் நோயாளி-பொருத்த சிகிச்சைகளை உருவாக்க போதுமான ஒழுங்குமுறை மற்றும் உற்பத்தி நெகிழ்வுத்தன்மை ஆகியவற்றை இணைப்பதையே சார்ந்துள்ளது.

இந்த மாதிரி துல்லிய மருத்துவத்தில், குறிப்பாக கடுமையான குழந்தை நோய்களில், வளர்ந்து வரும் போக்குடன் பொருந்துகிறது; அங்கு பாரம்பரிய மருந்து மேம்பாடு, மிக அரிதான துணைக் குழுக்களுக்கு நடைமுறைசார்ந்த சிகிச்சை பாதையை விட்டுச் செல்லாது. அந்த சூழலில், SCN2A அறிக்கை முடிந்த சிகிச்சை கதையல்ல; தனிப்பயன் மூலக்கூறு மருத்துவம் செயல்படுத்தப்படக்கூடியதா என்பதற்கான சோதனை. ஆரம்ப தரவுகளிலிருந்து பதில் உறுதியானதல்ல; ஆனால் தனிப்பட்ட சிகிச்சைகள் குறித்த பல கருத்தரங்க விவாதங்களைவிட இது உறுதியானது.

இந்த ஆய்வு மரபணு உட்கட்டமைப்பின் தொடர்ந்த முக்கியத்துவத்தையும் வலியுறுத்துகிறது. இங்கு விரைவான முழு-ஜீனோம் சீக்வென்சிங் மற்றும் அதனைத் தொடர்ந்து செய்யப்படும் phasing என்பவை பின்னணி விவரங்கள் அல்ல; அவை ஒரு நோயாளியில் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட ஒடுக்கத்திற்குத் தேவையான ஆலீல் சூழல் உண்மையில் உள்ளதா என்பதை அடையாளம் காணும் முன்நிபந்தனைகள். அந்த pipeline இல்லையெனில், சிகிச்சை கருத்து முற்றிலும் சிதைந்துவிடும். அதாவது, இந்தப் பணியின் நடைமுறை தாக்கம் ASO chemistry போலவே, நோயறிதல் வேகமும் விளக்கத் திறனும் மீது கூட சார்ந்திருக்கலாம்.

குடும்பங்களுக்கும் மருத்தவர்களுக்கும் உடனடி எடுத்துக்காட்டு, அருகில்காலத் தரநிலைக் கேரை விட எச்சரிக்கையான நம்பிக்கையே. SCN2A தொடர்புடைய வளர்ச்சி மற்றும் மிருகாய்வு என்செபலோபதிக்கு எதிராக தனிப்பயன் ASO-களை வடிவமைத்து பயன்படுத்த முடியும் என்றும், ஆரம்ப சிகிச்சை அறிகுறிகளில் குறைந்த வலிப்புகள், குறைந்த மருந்து சுமை, மற்றும் வளர்ச்சி முன்னேற்றம் இருக்கலாம் என்றும் இந்த அறிக்கை சான்றளிக்கிறது. ஆனால் இந்த நன்மைகள் தொடர்கிறதா, மற்றும் சிகிச்சை நோயின் போக்கை உண்மையாக மாற்றுகிறதா என்பதை உறுதி செய்ய நீண்டகால பின்தொடர்வு அவசியம் என ஆசிரியர்கள் வலியுறுத்துகிறார்கள்.

அரிய நரம்பியல் நோய்களில், படிப்படியான சான்றுகள் பெரும்பாலும் முக்கியமானவை; ஏனெனில் மாற்று என்பது சிகிச்சை நிறுத்தம். இந்த ஆய்வு bespoke ASO-களுக்கான வழக்கை இறுதி முடிவுக்கு கொண்டு வரவில்லை; ஆனால் தியரி சாத்தியத்திலிருந்து பதிவுசெய்யப்பட்ட மருத்துவ நடைமுறைக்குத் துறையை நகர்த்துகிறது. முடிவுகள் உறுதியாகத் தாங்கினாலும், ஒத்த உத்திகளை அதிகமான நோயாளிகளுக்கு விரிவாக்க முடிந்தாலும், நீண்டகால முக்கியத்துவம் ஒரே ஜீனைவிட, தனிப்பயன் RNA மருந்துகளுக்கான மீண்டும் செய்யக்கூடிய மாதிரியை நிரூபிப்பதில்தான் அதிகமாக இருக்கலாம்.

• இந்த ஆய்வு SCN2A தொடர்புடைய வளர்ச்சி மற்றும் மிருகாய்வு என்செபலோபதியுடன் உள்ள சிறுவர்களில் இரண்டு ஒற்றை-நோயாளி மருத்துவ ஆய்வுகளை உள்ளடக்கியது.
• ஆராய்ச்சியாளர்கள் 26% மற்றும் 90% வலிப்பு குறைவை, அதோடு வளர்ச்சி முன்னேற்றம் மற்றும் பிற மருந்துகளின் குறைந்த பயன்பாட்டையும் தெரிவித்தனர்.
• ASO தொடர்புடைய கடுமையான எதிர்மறை நிகழ்வுகள் எதுவும் தெரிவிக்கப்படவில்லை; ஆனால் நீண்டகால பின்தொடர்வு இன்னும் தேவை என்று ஆசிரியர்கள் கூறுகின்றனர்.
• குழந்தைகளின் ஒரு தனி குழு இந்த ஆலீல்-தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட உத்திக்கான பொருந்தக்கூடிய SNP-கள் 16% பேரில் இருந்ததாகக் காட்டியது.

இந்த கட்டுரை Nature Medicine செய்தியளிப்பை அடிப்படையாகக் கொண்டது. மூலக் கட்டுரையைப் படிக்கவும்.