Pesquisadores relacionam lesão muscular associada às estatinas a um vazamento de cálcio
Cientistas da University of British Columbia e da University of Wisconsin–Madison identificaram um mecanismo molecular que pode explicar por que as estatinas às vezes causam dor e fraqueza muscular e, em casos raros, danos musculares graves. As descobertas, relatadas na Nature Communications, apontam para uma interação entre moléculas de estatina e um canal proteico que controla o movimento de cálcio dentro das células musculares.
As estatinas são medicamentos amplamente usados para reduzir o colesterol e ajudam a diminuir o risco de ataques cardíacos e derrames. Seu benefício cardiovascular é substancial, mas alguns pacientes apresentam efeitos colaterais relacionados aos músculos. O novo trabalho não questiona o papel das estatinas na prevenção de doenças cardiovasculares. Em vez disso, oferece uma explicação proposta para como um efeito indesejado pode surgir no tecido muscular e pode orientar o desenvolvimento de medicamentos com menos efeitos desse tipo.
A pesquisa se concentra no receptor de rianodina 1, ou RyR1, uma proteína que regula a liberação de cálcio nas células musculares. Em condições normais, o canal se abre de forma controlada quando o cálcio é necessário para a contração muscular. Os pesquisadores descobriram que as estatinas podem se ligar a esse canal e mantê-lo aberto, permitindo que o cálcio vaze continuamente para áreas onde seus níveis normalmente são controlados com rigor.
Por que o controle do cálcio importa nos músculos
O cálcio é essencial para a função muscular. As células musculares usam uma liberação de cálcio cuidadosamente sincronizada para iniciar a contração e depois restauram o equilíbrio do cálcio. Um canal que permanece aberto pode desorganizar esse equilíbrio. Os pesquisadores afirmam que o vazamento contínuo cria condições capazes de lesionar o tecido muscular e oferece uma explicação para sintomas que vão de desconforto muscular a complicações mais graves.
O estudo usou microscopia crioeletrônica, método que permite examinar estruturas de proteínas em grande detalhe. Ao visualizar como as moléculas de estatina interagem com o RyR1, a equipe conseguiu identificar uma via molecular direta pela qual os medicamentos podem afetar as células musculares.
O autor principal, Steven Molinarolo, pesquisador de pós-doutorado no departamento de bioquímica e biologia molecular da UBC, disse que a equipe conseguiu observar como as estatinas se ligam ao canal. O trabalho conecta essa interação física a uma consequência funcional: um canal de cálcio mantido aberto em vez de funcionar como uma passagem controlada.
Uma explicação para um problema clínico conhecido
Os sintomas musculares associados às estatinas são reconhecidos há muito tempo, embora os medicamentos continuem entre as ferramentas mais importantes para reduzir o colesterol e prevenir eventos cardiovasculares. Para algumas pessoas, os sintomas podem incluir dor ou fraqueza. Um pequeno número de pacientes pode desenvolver destruição muscular grave, uma complicação que pode levar à insuficiência renal.
O mecanismo recém-descrito oferece um alvo específico para investigar por que esses efeitos ocorrem e como poderiam ser evitados. Ele também reposiciona o problema no nível molecular: em vez de tratar os sintomas musculares como uma reação geral ou mal definida, os cientistas podem examinar como compostos individuais interagem com uma proteína-chave de controle do cálcio.
O material de origem descreve a descoberta como algo que poderia abrir caminho para medicamentos contra o colesterol mais seguros. Essa possibilidade ainda é prospectiva. Uma descoberta estrutural e mecanística é uma base importante, mas transformá-la em um novo medicamento ou em uma estatina modificada exigirá mais pesquisas, trabalho de desenho de fármacos e testes clínicos.
O que o resultado pode significar para o desenvolvimento de medicamentos
Um medicamento pode ser altamente eficaz em sua função pretendida e ainda produzir efeitos colaterais por interações com outras partes do corpo. O estudo sugere que, no caso da lesão muscular associada às estatinas, uma interação fora do alvo relevante pode ser a ligação das estatinas ao RyR1. Se os cientistas conseguirem preservar a atividade de redução do colesterol enquanto diminuem ou evitam essa interação, poderão desenvolver tratamentos com menor risco de toxicidade muscular.
O trabalho também pode ajudar os pesquisadores a comparar diferentes moléculas de estatina com mais precisão. A fonte descreve o exame de três moléculas de estatina, junto com imagens estruturais de sua relação com o canal de cálcio. Estudos futuros poderão usar essa abordagem para avaliar se determinadas características químicas afetam o canal de maneira diferente e se essas diferenças correspondem a efeitos musculares.
Isso é especialmente relevante porque os pacientes não respondem todos da mesma forma aos medicamentos. Um mecanismo molecular pode criar um ponto de partida para investigar por que a suscetibilidade varia, embora o relatório fornecido não estabeleça quais pacientes têm maior probabilidade de apresentar sintomas nem recomende mudanças no tratamento clínico.
Pacientes não devem alterar o tratamento com base apenas neste estudo
A pesquisa ajuda a explicar um efeito colateral; não é motivo para os pacientes interromperem estatinas prescritas sem orientação médica. As estatinas ajudam a prevenir ataques cardíacos e derrames, e qualquer decisão sobre a medicação deve pesar os benefícios cardiovasculares conhecidos diante dos sintomas e riscos individuais. Pacientes com dor ou fraqueza muscular devem conversar com seu médico, que poderá avaliar as possíveis causas e determinar o próximo passo adequado.
Para os pesquisadores, o avanço está na visibilidade de uma interação específica que não havia sido resolvida anteriormente com esse nível de detalhe. A microscopia crioeletrônica permitiu observar o evento de ligação quase átomo por átomo, conectando uma observação estrutural à desregulação do cálcio nas células musculares.
Para o desenvolvimento de medicamentos, a importância está na possibilidade de separar efeitos desejados e indesejados. O objetivo não seria abandonar uma classe de medicamentos que preveniu doenças cardiovasculares em milhões de pessoas, mas entender e minimizar a via molecular que pode danificar o tecido muscular em uma parcela dos pacientes.
Um alvo mais claro para a próxima etapa da pesquisa
O estudo oferece um mecanismo testável para o dano muscular associado às estatinas: a ligação ao RyR1 pode forçar a abertura de um canal que normalmente regula o fluxo de cálcio, levando a um vazamento persistente. O próximo desafio científico é usar essa descoberta para desenvolver e avaliar tratamentos mais seguros, mantendo os benefícios de redução do colesterol que tornam as estatinas tão importantes.
Esse trabalho exigirá mais investigações laboratoriais e, em última instância, evidências clínicas. Mas, ao identificar uma interação proteica específica por trás de um efeito colateral reconhecido há muito tempo, os pesquisadores levaram a questão da observação ao mecanismo e deram aos futuros esforços de desenvolvimento de medicamentos um ponto de partida mais definido.
Este artigo é baseado em uma reportagem da Science Daily. Leia o artigo original.
Originally published on sciencedaily.com
