HFpEF चाचणीत Mitiperstat लक्षणे आणि व्यायाम अंतबिंदू चुकला

हृदयविकार संशोधनातील अधिक यांत्रिकदृष्ट्या आकर्षक औषध लक्ष्यांपैकी एकावर एका मोठ्या यादृच्छिक क्लिनिकल चाचणीने स्पष्ट, जरी निराशाजनक, निकाल दिला आहे. Nature Medicine मध्ये प्रकाशित फेज 2b अभ्यासात, मायलोपेरॉक्सिडेज (MPO) इनहिबिटर मिटीपरस्टॅट 40% पेक्षा जास्त इजेक्शन फ्रॅक्शन असलेल्या हृदयविकाराच्या रुग्णांमध्ये सुरक्षित आणि सहनशील सिद्ध झाला, परंतु त्याने लक्षणे किंवा व्यायाम कार्य सुधारले नाही.

बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, दुहेरी-अंध, प्लेसिबो-नियंत्रित, तीन-गट चाचणीत 711 रुग्णांचा समावेश करण्यात आला, त्यापैकी 45% महिला होत्या, ज्यांना दीर्घकालीन हृदयविकार आणि 40% पेक्षा जास्त इजेक्शन फ्रॅक्शन होता — ही लोकसंख्या संरक्षित आणि सौम्यपणे कमी झालेल्या इजेक्शन फ्रॅक्शनचा समावेश करते. सहभागींना 1:1:1 या प्रमाणात मिटीपरस्टॅट 2.5 मिग्रॅ, मिटीपरस्टॅट 5 मिग्रॅ किंवा प्लेसिबोमध्ये यादृच्छिक केले गेले, आणि उपचार 48 आठवडे चालू ठेवले. दोन्ही सह-प्राथमिक अंतबिंदू शून्य आले, आणि प्रत्येक दुय्यम अंतबिंदू देखील तटस्थ होता.

तर्क: ऑक्सिडेटिव्ह चालकाला अवरोध करणे

ही चाचणी एका विशिष्ट यांत्रिक गृहीतकावर आधारित होती. MPO-व्युत्पन्न ऑक्सिडंट्स नायट्रिक ऑक्साइडची जैवउपलब्धता कमी करतात आणि कोरोनरी सूक्ष्मवाहिनी विकार, कार्डिओमायोसाइट्सचा कडकपणा आणि अंतरालीय फायब्रोसिसला प्रोत्साहन देतात. हे प्रक्रिया संरक्षित आणि सौम्यपणे कमी झालेल्या इजेक्शन फ्रॅक्शनसह हृदयविकाराच्या रोगनिदानात गुंतलेल्या आहेत, म्हणूनच त्यांच्या वरच्या स्तरावर असलेल्या एंजाइमने उपचारात्मक लक्ष्य म्हणून रस निर्माण केला.

या प्रकारचे ऑक्सिडंट-चालित मार्ग रोग कसा विकसित होतो आणि प्रगती करतो यामध्ये अर्थपूर्ण योगदान देत असल्यास, MPO दडपल्याने रुग्णांना बरे वाटणे आणि अधिक चालणे यामध्ये रूपांतरित होऊ शकते. मिटीपरस्टॅट हा प्रस्ताव थेट तपासण्यासाठी विकसित करण्यात आला, आणि फेज 2b कार्यक्रम अंतर्निहित जीवशास्त्र क्लिनिकल लाभापर्यंत पोहोचते का हे पाहण्यासाठी डिझाइन केले गेले.

चाचणी कशी डिझाइन केली गेली

हा अभ्यास बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, दुहेरी-अंध, प्लेसिबो-नियंत्रित, तीन-गट, समांतर-गट फेज 2b चाचणी होता. त्याची प्रमुख डिझाइन वैशिष्ट्ये होती:

• सहभागी: हृदयविकार आणि 40% पेक्षा जास्त इजेक्शन फ्रॅक्शन असलेले रुग्ण.
• यादृच्छिकीकरण: 711 रुग्णांना 1:1:1 या प्रमाणात मिटीपरस्टॅट 2.5 मिग्रॅ, मिटीपरस्टॅट 5 मिग्रॅ किंवा प्लेसिबोमध्ये वाटले; नोंदणी केलेल्या लोकसंख्येपैकी 45% महिला होत्या.
• उपचार कालावधी: 48 आठवडे.
• सह-प्राथमिक अंतबिंदू, 16 आठवड्यांवर मूल्यांकन: कॅन्सस सिटी कार्डिओमायोपॅथी प्रश्नावली एकूण लक्षण स्कोअर (KCCQ-TSS) मधील बदल आणि 6-मिनिट चालण्याच्या अंतरातील (6MWD) बदल.
• दुय्यम अंतबिंदू: 48 आठवड्यांपर्यंत मोजलेले नॅट्रियुरेटिक पेप्टाइड्स आणि दाहक मार्करमधील बदल, तसेच 24 आठवड्यांपर्यंत मोजलेले इकोकार्डियोग्राफिक पॅरामीटर्स.
• नोंदणी: ही चाचणी ClinicalTrials.gov वर नोंदणीकृत आहे.

सह-प्राथमिक अंतबिंदूंनी रुग्ण-नोंदवलेल्या लक्षण मापनाला वस्तुनिष्ठ कार्यात्मक मापनासोबत जोडले असल्याने, या डिझाइनने मिटीपरस्टॅटला रुग्णांना कसे वाटते आणि ते किती चालू शकतात या दोन्हीवर लाभ दर्शविण्यास सांगितले.

दोन्ही सह-प्राथमिक अंतबिंदू चुकले

प्राथमिक विश्लेषणासाठी दोन मिटीपरस्टॅट डोस गट एकत्र केल्यावर, कोणताही अंतबिंदू प्लेसिबोपासून वेगळा झाला नाही. KCCQ-TSS वर, बेसलाइनपासून सरासरी बदलातील प्लेसिबो-दुरुस्त फरक –1.4 गुण होता (95% विश्वास अंतराल –3.9 ते 1.2; P = 0.29). 6-मिनिट चालण्याच्या अंतरावर, संबंधित फरक 3.8 मीटर होता (95% CI –3.1 ते 10.8; P = 0.28).

कोणताही निकाल सांख्यिकीय महत्त्वापर्यंत पोहोचला नाही, आणि विश्वास अंतराल एवढे अरुंद होते की लहान उपचार प्रभावापेक्षा जास्त काहीही नाकारता येते. लक्षण निकाल संख्यात्मकदृष्ट्या चुकीच्या दिशेने होता — मिटीपरस्टॅटवरील रुग्णांनी प्लेसिबोवरील रुग्णांपेक्षा किंचित खराब स्कोअर नोंदवले — जरी हे अंतर संधीच्या श्रेणीतच होते. चालण्याच्या अंतराचा बिंदू अंदाज संख्यात्मकदृष्ट्या मिटीपरस्टॅटला अनुकूल होता, परंतु केवळ काही मीटरने, आणि तो देखील सांख्यिकीयदृष्ट्या कोणत्याही प्रभावापासून वेगळा करता येत नव्हता.

दुय्यम अंतबिंदूंमध्ये कोणताही संकेत नाही

तटस्थ निकाल सह-प्राथमिक मापनांच्या पलीकडे विस्तारला. चाचणी अहवालानुसार, मिटीपरस्टॅटने कोणताही दुय्यम अंतबिंदू सुधारला नाही, ज्यामध्ये 48 आठवड्यांपर्यंत跟踪 केलेल्या नॅट्रियुरेटिक पेप्टाइड्स आणि दाहक मार्करमधील बदल आणि 24 आठवड्यांपर्यंत मूल्यांकन केलेल्या इकोकार्डियोग्राफिक पॅरामीटर्सचा समावेश आहे.

या शून्य निष्कर्षाची व्याप्ती उल्लेखनीय आहे. औषध स्वतःच्या साधनाशी संबंधित कारणांमुळे लक्षण स्कोअर चुकवू शकते, परंतु जेव्हा परिचालित बायोमार्कर आणि इमेजिंग-आधारित हृदय मापने देखील हलत नाहीत, तेव्हा लाभाची अनुपस्थिती मापन समस्येपेक्षा चाचणी केलेल्या डोसवर वास्तविक क्लिनिकल प्रभावाची कमतरता अधिक दिसते.

सुरक्षितता आणि सहनशीलता

सुरक्षिततेच्या बाजूने, चित्र आश्वासक होते. प्रतिकूल घटना आणि गंभीर प्रतिकूल घटना, संसर्गासह, मिटीपरस्टॅट आणि प्लेसिबो गटांमध्ये समान दराने आढळल्या. एक उल्लेखनीय अपवाद म्हणजे मॅक्युलोपॅप्युलर रॅश, जो मिटीपरस्टॅट घेणाऱ्या 3.6% रुग्णांमध्ये आढळला, तर प्लेसिबोवरील 0.4% रुग्णांमध्ये.

ही त्वचा प्रतिक्रिया नोंदवलेल्या डेटामध्ये सक्रिय उपचाराला प्लेसिबोपासून वेगळे करणारा एकमेव सुरक्षितता निष्कर्ष होता. अन्यथा, औषधाचे सहनशीलता प्रोफाइल प्लेसिबोशी तुलनीय होते — दीर्घकालीन स्थितीत दीर्घकालीन वापरासाठी असलेल्या कोणत्याही उपचारासाठी हा एक महत्त्वाचा विचार आहे.

या निकालाचा अर्थ काय

लेखकांचा निष्कर्ष थेट आहे: मिटीपरस्टॅट सुरक्षित आणि सहनशील होता परंतु संरक्षित किंवा सौम्यपणे कमी झालेल्या इजेक्शन फ्रॅक्शनसह दीर्घकालीन हृदयविकारात लक्षणे किंवा व्यायाम कार्य सुधारले नाही. म्हणून ही चाचणी या लोकसंख्येमध्ये क्लिनिकल लाभाचा मार्ग म्हणून MPO अवरोधासाठी नकारात्मक निकाल म्हणून उभी आहे, किमान अभ्यास केलेल्या डोस आणि कालावधीत.

हा निकाल सुसमर्थित यंत्रणा आणि मोजण्यायोग्य रुग्ण लाभ यांच्यात उघडू शकणाऱ्या अंतराची आठवण करून देतो. MPO-व्युत्पन्न ऑक्सिडंट्स नायट्रिक ऑक्साइड कमी होणे, सूक्ष्मवाहिनी विकार, कार्डिओमायोसाइट कडकपणा आणि फायब्रोसिसमध्ये गुंतलेले आहेत; ही चाचणी त्या जीवशास्त्राला उलथून टाकत नाही. ती जे दर्शविण्यात अपयशी ठरते ते म्हणजे या एजंटसह, या रुग्णांमध्ये, या कालावधीत मार्गावर हस्तक्षेप केल्याने त्यांना कसे वाटते किंवा ते कसे कार्य करतात हे बदलते.

फेज 2b कार्यक्रम स्पॉन्सर्स मोठ्या आणि अधिक खर्चिक पुष्टीकरणात्मक अभ्यासांना वचन देण्यापूर्वी संकेत शोधण्यासाठी अस्तित्वात आहेत. येथे फेज 2b संकेत रुग्ण-नोंदवलेल्या आणि कार्यात्मक दोन्ही मापनांवर अनुपस्थित होता — अशा परिस्थिती ओळखण्यासाठी अशा चाचण्या डिझाइन केल्या जातात.

यामुळे हृदयविकार संशोधन कुठे राहते

संरक्षित किंवा सौम्यपणे कमी झालेल्या इजेक्शन फ्रॅक्शनसह हृदयविकार हे औषध विकासासाठी दीर्घकाळ कठीण क्षेत्र राहिले आहे, आणि ही चाचणी त्या नोंदीत आणखी एक तटस्थ निकाल जोडते. लोकसंख्या विषम आहे, स्थिती अनेकदा अनेक आच्छादित प्रक्रियांद्वारे चालविली जाते, आणि पार्श्वभूमी उपचारांवर वाढीव लाभ दर्शविणे कठीण आहे.

विशेषतः मिटीपरस्टॅटसाठी, डेटा लक्षणे किंवा व्यायाम सुधारणांच्या बळावर या संकेताला पुढे नेण्यास समर्थन देत नाही. MPO मार्ग वेगळ्या रुग्ण निवड धोरण, वेगळ्या डोसिंग दृष्टिकोन किंवा वेगळ्या अंतबिंदूद्वारे अद्याप साध्य होऊ शकतो का हा खुला प्रश्न आहे ज्याचे उत्तर ही चाचणी देऊ शकत नाही.

मुख्य मुद्दे

• 711 रुग्णांच्या फेज 2b चाचणीत, MPO इनहिबिटर मिटीपरस्टॅटने 40% पेक्षा जास्त इजेक्शन फ्रॅक्शनसह हृदयविकारात KCCQ-TSS किंवा 6-मिनिट चालण्याचे अंतर सुधारले नाही.
• दोन्ही सह-प्राथमिक अंतबिंदू 16 आठवड्यांवर मूल्यांकन केले गेले, तर उपचार 48 आठवड्यांपर्यंत चालू ठेवले.
• नॅट्रियुरेटिक पेप्टाइड्स, दाहक मार्कर आणि इकोकार्डियोग्राफिक पॅरामीटर्ससह कोणताही दुय्यम अंतबिंदू सुधारला नाही.
• प्रतिकूल आणि गंभीर प्रतिकूल घटना, संसर्गासह, प्लेसिबोसारख्या होत्या, मिटीपरस्टॅटवर मॅक्युलोपॅप्युलर रॅश अधिक वारंवार (3.6% विरुद्ध 0.4%).
• अन्वेषकांचा निष्कर्ष आहे की औषध सुरक्षित आणि सहनशील होते परंतु या दीर्घकालीन हृदयविकार लोकसंख्येमध्ये लक्षणे आणि व्यायाम कार्यासाठी अप्रभावी होते.

या चाचणीचे मूल्य ती जे नाकारते त्यात आहे. ऑक्सिडेटिव्ह तणाव आणि हृदयाच्या कडकपणाबद्दलचे यांत्रिकदृष्ट्या बळकट गृहीतक आता एका महत्त्वपूर्ण, प्लेसिबो-नियंत्रित लोकसंख्येमध्ये तपासले गेले आहे, आणि उत्तर नकारात्मक होते. चिकित्सक आणि औषध विकसकांसाठी, हा एक उपयुक्त, जरी अवांछित, पुरावा आहे — जो अजूनही आवश्यक असलेल्या स्थितीत प्रभावी उपचारांचा शोध संकुचित करतो.

हा लेख Nature Medicine च्या अहवालावर आधारित आहे. मूळ लेख वाचा.