मोठ्या जनुकीय डेटासेटमध्ये जनुकांवर नियंत्रण ठेवणारे अनेक स्विच आढळले

जनुकीय नियमनाचे व्यापक चित्र

जीनोम-वाइड असोसिएशन स्टडीज, किंवा GWAS, गुंतागुंतीची लक्षणे आणि आजारांवरील संशोधनाचा मुख्य आधार बनल्या आहेत. स्तनाचा कर्करोग, हृदयरोग आणि मधुमेहापासून विविध स्थितींशी संबंधित जीनोमचे भाग त्या ओळखू शकतात. मात्र DNAचा संबंधित भाग शोधणे म्हणजे त्या संबंधामागील जनुक, यंत्रणा किंवा जैविक मार्ग ओळखणे नव्हे.

ही तफावत महत्त्वाची आहे, कारण अनेक GWAS संकेत जनुकांमध्ये नसून जनुकांच्या क्रियाकलापाचे नियमन करणाऱ्या भागांत असतात. त्यामुळे वारशाने मिळालेले प्रकार जनुकांची अभिव्यक्ती आणि स्प्लायसिंग—म्हणजे पेशी RNA सूचनांना वेगवेगळ्या रूपांत एकत्र करण्याची प्रक्रिया—यांवर कसा परिणाम करतात, हे संशोधकांना समजून घ्यावे लागते. हे संबंध सांख्यिकीय संबंधाचे जीवशास्त्रातील अधिक ठोस स्पष्टीकरणात रूपांतर करण्यास मदत करू शकतात आणि अखेरीस संभाव्य औषध-लक्ष्यांकडे संशोधकांना मार्गदर्शन करू शकतात.

Scienceमध्ये प्रसिद्ध झालेल्या एका अभ्यासाचा युक्तिवाद असा आहे की पूर्वीच्या संशोधनाच्या दिसणाऱ्या मर्यादा मूलभूत डेटासेटच्या आकारामुळे असू शकतात. TOPMed expression and splicing quantitative trait locus dataset वापरून संशोधकांनी नोंदवले की नमुन्यांचा आकार वाढवल्यास त्याच जनुकावर परिणाम करणारा दुसरा, तिसरा आणि अगदी चौथा जनुकीय संकेतही दिसू शकतो.

नमुन्यांची संख्या चित्र का बदलते

प्रत्येक व्यक्तीकडे एखाद्या वारशाने मिळालेल्या प्रकारासाठी तीन संभाव्य जनुकप्रकारांपैकी एक असतो. तो आई-वडिलांकडून मिळालेल्या एलील्सचे प्रतिनिधित्व करतो. हे जनुकप्रकार जनुकांच्या अभिव्यक्तीच्या कमी, मध्यम किंवा जास्त पातळीशी संबंधित असू शकतात. या संबंधांचे नकाशीकरण करणे हा expression quantitative trait locus, किंवा eQTL, विश्लेषणाचा उद्देश आहे. त्याच्याशी संबंधित splicing quantitative trait locus, किंवा sQTL, विश्लेषण RNA स्प्लायसिंगमधील बदलांशी संबंधित प्रकार शोधते.

पूर्वीच्या प्रयत्नांमध्ये GWAS निष्कर्षांना eQTL आणि sQTLशी जोडण्यासाठी Genotype-Tissue Expression प्रकल्पाचा, म्हणजे GTExचा, डेटा मोठ्या प्रमाणावर वापरला जात असे. एखाद्या जनुकासाठी ओळखता येणाऱ्या नियामक स्थळांच्या संख्येची एक मर्यादा असल्याचे त्या अभ्यासांत लवकरच दिसून आले. ही मर्यादा जैविकच असेल असे नाही, असे नवीन संशोधन सुचवते. अधिक डेटा मिळाल्यास अतिरिक्त स्वतंत्र परिणाम दिसू शकतात.

हा एक महत्त्वाचा फरक आहे. एखाद्या जनुकाजवळील केवळ सर्वात मजबूत नियामक संबंधच संशोधकांना दिसत असेल, तर त्याच्या क्रियाकलापावर परिणाम करणारे इतर प्रकार त्यांच्या लक्षात येणार नाहीत. मोठे डेटासेट अन्यथा एकमेकांत मिसळून गेलेले परिणाम वेगळे करू शकते आणि वारशाने मिळालेली विविधता पेशींच्या यंत्रणेला कशी आकार देते याचा अधिक तपशीलवार नकाशा तयार करू शकते.

संबंधांच्या संकेतांपासून यंत्रणांपर्यंत

प्रत्येक GWAS निष्कर्ष लगेच उपचाराचे लक्ष्य बनतो, असे या अभ्यासाचे म्हणणे नाही. त्याऐवजी, त्या निष्कर्षांचा अर्थ काय असू शकतो हे समजून घेण्यासाठी तो एक मार्ग देतो. रोगाच्या जोखमीशी संबंधित जनुकीय प्रकार एखाद्या नियामक भागात असू शकतो. त्या प्रकाराचा अभिव्यक्ती किंवा स्प्लायसिंगमधील बदलांशी संबंध जोडून संशोधक तपासण्यासारख्या जनुकांची आणि प्रक्रियांची यादी कमी करू शकतात.

जनुकांचे नियमन नेटवर्कच्या स्वरूपातही कार्य करते. University of Michiganच्या संशोधक Laura Scott यांनी स्पष्ट केल्याप्रमाणे, जैविक व्यवस्थेतील एका भागाची अभिव्यक्ती बदलल्यास—उदाहरणार्थ, पेशींच्या ताण-प्रतिक्रियेत सहभागी असलेल्या नियामकाची अभिव्यक्ती—त्याच व्यवस्थेतील इतर भागांच्या अभिव्यक्तीच्या पातळीवर परिणाम होऊ शकतो. त्यामुळे एखाद्या प्रकाराचा प्रभाव एक-जनुक, एक-लक्षण या नमुन्यापेक्षा व्यापक असू शकतो.

रोग संशोधनासाठी, मोठ्या जीनोमिक डेटासेट्सना कार्यात्मक विश्लेषणांसोबत जोडण्याचे महत्त्व यामुळे अधोरेखित होते. एखादा संबंध कुठे आहे हे GWAS ओळखू शकते. त्या वारशाने मिळालेल्या विविधतेसोबत कोणत्या जनुकांच्या क्रिया बदलतात हे eQTL आणि sQTL अभ्यास ओळखण्यास मदत करू शकतात. एकत्रितपणे, हे लोकसंख्या-स्तरीय नमुन्यांपासून पेशी, ऊती आणि अखेरीस क्लिनिकल संशोधनात तपासता येतील अशा गृहितकांकडे जाण्याचा अधिक भक्कम मार्ग देतात.

जीनोमिक्ससाठी डेटा-प्रमाणाचा धडा

जीनोमिक्समधील नकारात्मक किंवा मर्यादित निष्कर्ष सांख्यिकीय शक्तीमुळे मर्यादित असू शकतात, याचीही ही निष्पत्ती आठवण करून देते. एखाद्या जनुकाभोवतीचे अनेक नियामक परिणाम एखाद्या अभ्यासात दिसणार नाहीत; ते अस्तित्वात नसल्यामुळे नव्हे, तर उपलब्ध डेटा त्यांना वेगळे ओळखण्यासाठी अपुरा असल्यामुळे. डेटासेटचा विस्तार केल्यास हा निष्कर्ष बदलू शकतो.

गुंतागुंतीच्या लक्षणांचे अर्थ लावण्याचे आव्हान संशोधकांच्या निष्कर्षांमुळे नाहीसे होत नाही. वारशाने मिळालेली विविधता आणि व्यक्तीच्या दिसणाऱ्या वैशिष्ट्यांमधील जैविक साखळीत अभिव्यक्ती आणि स्प्लायसिंग हे केवळ काही भाग आहेत. तरीही, एखाद्या जनुकासाठी अनेक नियामक स्विच ओळखल्याने पूर्वीच्या तुलनेने ढोबळ नकाशांत अधिक सूक्ष्मता येते.

डेटासेट्स वाढत गेल्यावर नव्याने दिसणाऱ्या संकेतांपैकी विशिष्ट रोग किंवा लक्षणासाठी कोणते सर्वाधिक महत्त्वाचे आहेत, ते कोणत्या ऊतींमध्ये महत्त्वाचे ठरतात आणि इतर नियामक परिणामांशी त्यांचा कसा परस्परसंवाद होतो हे ठरवणे हे व्यावहारिक आव्हान असेल. एकच निर्णायक स्विच शोधणे कदाचित अतिसुलभ ठरू शकते, असे हा अभ्यास दाखवतो. अनेक जनुकांची नियामक रचना स्वतंत्रपणे ओळखता येणाऱ्या अनेक नियंत्रणांनी बनलेली असू शकते—आणि ती पाहण्यासाठी मोठ्या प्रमाणावर अधिक डेटा आवश्यक आहे.

हा लेख Medical Xpressच्या वृत्तांकनावर आधारित आहे. मूळ लेख वाचा.