CRISPR स्क्रीनने T-सेल थकव्याला चालना देणारा CRL5 ओळखला

UCLA Health’s Jonsson Comprehensive Cancer Center मधील संशोधकांनी T-सेल थकव्याला चालना देत असल्याचे दिसणारा एक आण्विक मार्ग ओळखला आहे. दीर्घकाळ टिकणाऱ्या कर्करोग इम्युनोथेरपीसमोरील ही एक मोठी अडचण आहे. Cancer Immunology Researchमध्ये प्रकाशित झालेल्या अभ्यासात, Cullin-5 RING E3 ligase complex, ज्याला CRL5 म्हणून ओळखले जाते, रोखल्यामुळे इंजिनिअर्ड प्रतिकारशक्ती पेशी अधिक काळ सक्रिय राहिल्या आणि प्रीक्लिनिकल मॉडेल्समध्ये अधिक मजबूत अँटीट्यूमर प्रतिसाद निर्माण झाले, असे पथकाने सांगितले.

हा निष्कर्ष महत्त्वाचा आहे, कारण अनेक कर्करोग उपचार T पेशी दीर्घकाळ ट्यूमर पेशी ओळखण्याची आणि नष्ट करण्याची क्षमता टिकवून ठेवतात यावर अवलंबून असतात. या पेशी थकल्या की त्यांची कर्करोगविरोधी क्रिया कमी होते. त्यानंतर ट्यूमर पुन्हा वाढू शकतात किंवा प्रतिकारशक्तीच्या नियंत्रणातून सुटू शकतात.

T-सेल थकवा का महत्त्वाचा आहे

CAR T-cell therapy, tumor-infiltrating lymphocyte therapy आणि T-cell receptor-engineered approaches यांसह कर्करोग इम्युनोथेरपीच्या अनेक प्रकारांमध्ये T पेशी मध्यवर्ती भूमिका बजावतात. या उपचारांमुळे प्रभावी प्रतिसाद मिळू शकतो; मात्र घन ट्यूमरमध्ये ही क्रिया टिकवून ठेवणे विशेषतः कठीण असते.

या परिस्थितीत T पेशींना ट्यूमरमधून निर्माण होणाऱ्या संकेतांचा सतत सामना करावा लागू शकतो. कालांतराने, ही दीर्घकाळ चालणारी उत्तेजना प्रभावीपणे काम करण्याची त्यांची क्षमता कमी करू शकते. इम्युनोथेरपीची परिणामकारकता कमी होण्याचे किंवा दीर्घकालीन प्रतिसाद निर्माण न होण्याचे T-सेल थकवा हे प्रमुख कारणांपैकी एक असल्याचे UCLA संशोधकांनी म्हटले आहे.

“कर्करोगाच्या पेशी सतत ओळखून नष्ट करण्यासाठी T पेशी पुरेशा काळ सक्रिय राहण्यावर इम्युनोथेरपी अवलंबून असते,” असे UCLA संशोधक Antoni Ribas यांच्या प्रयोगशाळेतील पदव्युत्तर विद्यार्थी आणि अभ्यासाचे प्रथम लेखक Justin Saco यांनी विद्यापीठाच्या संशोधनविषयक वृत्तांतात सांगितले. याचा व्यावहारिक अर्थ स्पष्ट आहे: T-सेल कार्यक्षमता वाढवल्यास दीर्घकालीन ट्यूमर नियंत्रणाची शक्यता सुधारू शकते.

वारंवार ट्यूमर संपर्काच्या परिस्थितीत जीनोम-व्यापी शोध

मेलानोमा अँटिजन ओळखण्यासाठी इंजिनिअर केलेल्या मानवी CD8-positive T पेशींमध्ये पथकाने जीनोम-व्यापी CRISPR स्क्रीन वापरली. CRISPR स्क्रीनिंगमुळे संशोधकांना मोठ्या संख्येने जीन्स पद्धतशीरपणे बंद करून त्या बदलांचा पेशींच्या वर्तनावर काय परिणाम होतो हे पाहता येते.

ट्यूमरशी केवळ एकदाच संपर्क झाल्यानंतर पेशी तपासण्याऐवजी, संशोधकांनी प्रयोगशाळेतील प्रयोगांमध्ये इंजिनिअर्ड T पेशींना ट्यूमर पेशींशी वारंवार संपर्कात आणले. कर्करोगात थकवा निर्माण करण्यास कारणीभूत ठरू शकणाऱ्या दीर्घकाळ चालणाऱ्या उत्तेजनेचे मॉडेल तयार करणे हा या रचनेचा उद्देश होता.

या स्क्रीनद्वारे संशोधकांनी CRL5 मार्गाला एक प्रमुख नियामक म्हणून ओळखले. CRL5 हा E3 ubiquitin ligase complex आहे आणि प्रथिनांना नियमन किंवा विघटनासाठी चिन्हांकित करणाऱ्या पेशीय यंत्रणेचा तो भाग आहे. वारंवार होणाऱ्या ट्यूमर आव्हानाच्या परिस्थितीत T-सेल कार्यक्षमतेत होणाऱ्या घटेशी हा मार्ग संबंधित असल्याचे या कामातून दिसते.

CRL5 रोखल्याने काय बदलले

हा मार्ग रोखल्यानंतर अभ्यासातील प्रीक्लिनिकल मॉडेल्समध्ये इंजिनिअर्ड T पेशी अधिक काळ सक्रिय राहिल्या, त्यांनी अधिक मजबूत अँटीट्यूमर प्रतिसाद निर्माण केले आणि थकव्याचा प्रतिकार केला. पेशी-आधारित इम्युनोथेरपीची टिकाऊ क्षमता सुधारण्यासाठी CRL5 हे संभाव्य लक्ष्य ठरू शकते, असे हे निष्कर्ष सूचित करतात.

या संशोधनातून रुग्णांसाठी नवा उपचार सिद्ध होत नाही आणि क्लिनिकल वापरात CRL5 inhibition सुरक्षित किंवा परिणामकारक ठरेल असेही यात दाखवलेले नाही. त्याऐवजी, हे एक जैविक संकेत देते: प्रतिकूल ट्यूमर वातावरणात अन्यथा सक्षम असलेल्या कर्करोगविरोधी पेशी आपली गती का गमावतात हे समजावून सांगू शकणारा एक मार्ग.

हा फरक महत्त्वाचा आहे. घन ट्यूमरमध्ये इम्युनोथेरपीसमोर अनेक अडथळे असू शकतात—कर्करोगाभोवतीचे भौतिक आणि जैवरासायनिक वातावरण तसेच प्रतिकारशक्तीच्या पेशींचे वर्तन बदलणारे वारंवार संकेत यांचा त्यात समावेश होतो. T-सेल कार्यक्षमता टिकवून ठेवणारा मार्ग पेशींची हालचाल, ट्यूमर ओळख किंवा पेशींचे अस्तित्व सुधारण्यासाठी तयार केलेल्या इतर उपायांशी जोडता येऊ शकतो.

इंजिनिअर्ड-सेल उपचारांसाठी संभाव्य महत्त्व

घन ट्यूमरविरुद्ध अधिक काळ टिकणारी इम्युनोथेरपी विकसित करण्याच्या प्रयत्नांना या शोधामुळे दिशा मिळू शकते, असे UCLA पथकाचे म्हणणे आहे. यात CAR T-cell therapies आणि इतर adoptive cell therapies यांचा समावेश आहे. Adoptive approaches मध्ये सामान्यतः प्रतिकारशक्तीच्या पेशी तयार किंवा इंजिनिअर केल्या जातात, जेणेकरून त्या कर्करोग अधिक चांगल्या प्रकारे ओळखू शकतील; त्यानंतर या पेशी उपचार म्हणून वापरल्या जातात.

काही रक्तकर्करोगांमध्ये CAR T-cell therapy ने मोठा क्लिनिकल प्रभाव दाखवला आहे; मात्र घन ट्यूमरमध्ये तितकीच टिकाऊ परिणामकारकता साध्य करणे अद्याप कठीण आहे. लक्ष्याशी सतत संपर्कात राहिल्यानंतर प्रतिकारशक्तीच्या पेशी कार्यात्मकदृष्ट्या कमकुवत होऊ शकतात, या एका कारणावर नव्या अभ्यासात लक्ष केंद्रित करण्यात आले आहे.

पुढील संशोधनाने हा जैविक यंत्रणाविषयक निष्कर्ष प्रमाणित केला आणि त्यावर व्यावहारिक पद्धतीने परिणाम करण्याचा मार्ग शोधला, तर सुरुवातीपासूनच अधिक तग धरणाऱ्या T पेशी तयार करण्याच्या व्यापक प्रयत्नांचा CRL5 हा एक भाग बनू शकतो. सध्या, हे काम एका गुंतागुंतीच्या समस्येसाठी विशिष्ट आण्विक उमेदवार पुढे आणते आणि अतिरिक्त मॉडेल्समध्ये तसेच भविष्यात क्लिनिकल संशोधनात पुढील अभ्यासासाठी आधार देते.

संशोधनातील एक पाऊल, क्लिनिकल निष्कर्ष नाही

या अभ्यासाचा सर्वात ठोस दावा यंत्रणाविषयक आणि प्रीक्लिनिकल स्वरूपाचा आहे. यात CRL5 ला T-सेल थकव्याशी संबंधित मार्ग म्हणून ओळखले आहे आणि संशोधकांच्या मॉडेल्समध्ये हा मार्ग रोखल्यावर कार्यक्षमता सुधारल्याचे नोंदवले आहे. हाच हस्तक्षेप मान्यताप्राप्त उपचारात रूपांतरित करता येईल का, हे सुरक्षितता, उपचार पोहोचवण्याची पद्धत, परिणामकारकता आणि रुग्णांच्या निष्कर्षांवरील पुढील कामावर अवलंबून असेल.

तरीही, हा निष्कर्ष कर्करोग इम्युनोथेरपीसमोरील एका मध्यवर्ती आव्हानाला संबोधित करतो: ट्यूमर नियंत्रित ठेवण्यासाठी प्रतिकारशक्तीच्या पेशींना पुरेसा काळ कार्यरत ठेवणे. वारंवार होणाऱ्या ट्यूमर संपर्काच्या परिस्थितीत जीनोम-व्यापी CRISPR स्क्रीन वापरून, UCLA संशोधकांनी अधिक टिकाऊ इंजिनिअर्ड T पेशी तयार करण्याच्या दिशेने एक संभाव्य मार्ग अधोरेखित केला आहे.

हा लेख Medical Xpressच्या वृत्तांकनावर आधारित आहे. मूळ लेख वाचा.