1つの謎の分子から260,000へ

2018年、乳がんを研究していた科学者たちは、説明できない何かを発見しました。彼らがT3pと指定した小RNA分子は腫瘍組織に存在していましたが、健康な細胞には全く見られませんでした。既知の遺伝子と一致しませんでした。認識されている非コードRNA分子の何れのクラスにも対応しませんでした。分子生物学の言語では、それは孤立した分子、つまりヒトゲノムの既存の分類法で「ホーム」を持たない分子でした。その1つの謎の発見は、現在6年間の調査を経て、注目すべき規模の発見に至りました：32種類の異なるヒトがんに隠れた、これまで未知のがん特異的小RNA約260,000個です。

Arc Institute のJeffrey Wang、Hani Goodarziおよび同僚らによって実施された本研究は、がん特異的非コードRNAの最も包括的な調査の1つを表しています。ランドマークとなるDatabase The Cancer Genome Atlasから数千の腫瘍のゲノム情報を含むデータを採掘することで、チームはがん細胞のみに存在する小RNA分子の広大で、これまで目に見えなかった風景を特定しました。

デジタル分子バーコード

これらの孤立した非コードRNA、またはoncRNAが特に顕著である理由は、それらの特異性です。検査された32種類のがんのそれぞれは、oncRNA発現の独特なパターンを表示し、研究者が「デジタル分子バーコード」と呼ぶものを作成しています。これらのバーコードは複数のレベルでがんの同定を捉えています。乳がんと肺がんなどの異なる腫瘍型を区別するだけでなく、単一のがん内の亜型間や、単一の腫瘍内の異なる細胞状態の間でも区別します。

これらの分子シグネチャが実際の診断に使用できるかどうかを検査するために、チームはoncRNA発現パターンに基づいて訓練された機械学習分類モデルを構築しました。結果は印象的でした：モデルは腫瘍組織サンプルからがんの型を分類する際に90.9パーセントの精度を達成しました。モデルがこれまで見たことのない938個の腫瘍の別のグループに対して検証されたとき、精度は82.1パーセントで強力であり、これは実際の臨床的可能性を示唆しています。

RNA シグネチャのみからがんのタイプを分類する能力は、がんの原発巣が不明な患者に深刻な影響をもたらす可能性があります。これは全がん患者の約3〜5パーセントに影響し、特に悪い予後を持ちます。なぜなら治療決定はがんがどこに由来したかを知ることに大きく依存しているからです。

一部のoncRNAはがんの進行を促進する

260,000個のがん特異的RNAの発見は明らかな質問を提起しました：これらの分子は、がん細胞内の無秩序な遺伝子活動の副産物に過ぎないのか、それともいくつかのものはそれらが積極的に腫瘍の成長と拡散に貢献しているのか？これを調べるために、研究者らはマウスで大規模な機能実験を実施し、生物学的効果について約400個の個々のoncRNAをテストしました。

テストされた分子の約5パーセントは測定可能な生物学的活動を示しました。いくつかは上皮間葉転換を引き起こしました。これは、がん細胞がそれらの起源の組織から自由に破裂し、身体の遠い部分に移動することを可能にする細胞プロセスです。死の過程として知られる転移です。他の者は、抑制されない細胞分裂を促進する増殖経路を活性化しました。これらの発見は、少なくともoncRNAのサブセットは無実の傍観者ではなく、がん進行の積極的な参加者であることを示唆しています。

どのoncRNAががんの行動を促進するかを理解することは、治療的介入のための全く新しい可能性を開く可能性があります。特定のoncRNAが転移または薬物耐性を促進する場合、RNA ベースの治療法で標的化する、すでに臨床的な有望性を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドと小干渉RNA のアプローチは、既存の治療に対して抵抗する がん に対して新しい兵器を提供する可能性があります。

がんの隠れた信号のための血液検査

おそらく最も即座に翻訳可能な発見は、oncRNAの約30パーセントががん細胞によって血流に積極的に分泌されているということです。これは、侵襲的な組織サンプリングを必要とするのではなく、単純な血液ドローを通じて検出される可能性があることを意味しています。液体生検。

研究者らは、I-SPY 2 補助化学療法試験に登録された192人の乳がん患者からの血液サンプルを使用してこの概念をテストしました。これは、手術前に新しい薬物組み合わせをテストする主要な臨床研究です。結果は印象的でした：化学療法を完了した後、血液中に高レベルの残存oncRNAを保持した患者は、oncRNA レベルが低下した患者と比較して、全体的な生存がほぼ4倍悪化した患者でした。

この発見は、oncRNA プロファイリングを最小限の残存疾患を監視するための潜在的なツールとして配置しています。治療を生き残ることができ、最終的に再発を引き起こす可能性のある少数のがん細胞です。残存疾患の検出を検出する現在の方法は、主に画像と循環腫瘍DNA に依存しており、両方に重大な制限があります。残存がん細胞の分子バーコードを読む血液検査は、医師が病気が力で戻る前に介入できるようにする再発のより早く、より具体的な警告を提供することができます。

がんゲノミクスの地図を書き直す

260,000個の以前に特性化されていないがん特異的RNAの存在は、科学者がどの程度がんの分子風景をマップしているかについて基本的な質問を提起しています。ヒトゲノムには約20,000個のタンパク質コード遺伝子が含まれており、数十年のがん研究は主にこれらの遺伝子の突然変異に焦点を当てました。悪性度を駆動する腫瘍抑制因子。oncRNA発見は、がん生物学の全体的な並列レイヤーが検出のしきい値の下で動作していることを示唆しており、かつて「ジャンク DNA」と却下されたゲノムの非コード領域に隠れています。

非コードゲノムはヒトDNAの総計の約98パーセントを構成し、研究者は健康と疾患において重要な規制上の役割を果たしていることをますます認識しています。しかし、この研究で特定されたがん特異的非コードRNAの単なる数（250万以上の異なる分子以上）は、ほとんどの科学者が予測していたことを超えており、このフィールドはがんが非コードゲノムを利用する方法を理解することの表面を傷つけただけであることを示唆しています。

次に来るもの

Arc Institute チームは、個々のoncRNAを引き続き特性化して、どれが がん 進行のドライバー対乗客であるかを判断しています。彼らはまた、oncRNA ベースのがん監視を日常的な実践にもたらすことができた臨床グレードの液体生検アッセイを開発するために取り組んでいます。このアプローチがより大きな臨床試験で堅牢であることが証明された場合、腫瘍医がどのように治療応答を追跡し、再発を検出するかが根本的に変わる可能性があります。目に見える腫瘍が再び現れるのを待つ反応的医学から、血液中の残存疾患の分子のささやきを読む積極的なモデルへと移行します。

がん研究の広いフィールドのために、メッセージは明確です：地図は領土ではなく、がん生物学の領土は以前に想像されたよりもはるかに複雑です。8年前に乳がん患者サンプルで発見された謎の分子は、疾患全体の隠れた寸法の発見につながっており、含意はようやく理解され始めています。

この記事は Science Daily の報道に基づいています。元の記事を読む。