新たな研究は、修復システムそのものを不安定化させることで耐性に対処する

がん治療における最も難しい問題の一つは、治療への初期反応ではなく、その後に起こることだ。最初は感受性を示す腫瘍も、しばしば適応し、薬剤が利用するよう設計された生物学的機能を回復させる。基礎科学研究院と共同研究者による新しい研究は、この問題への別の攻め方を提案している。新たな変異や新しい標的クラスで耐性腫瘍を出し抜こうとするのではなく、そもそも彼らがDNA損傷を修復するための機構を壊してしまうという考え方だ。

この研究の中心にあるのは、UNI418と呼ばれる小分子である。Nature Communications に掲載された実験で、研究者らはUNI418がRAD51やCHK1を含む重要なDNA修復タンパク質を大幅に減少させることを見いだした。これらのタンパク質がなければ、がん細胞はDNA損傷を効率よく処理する能力の大半を失った。

がん治療でDNA修復が重要な理由

多くのがん治療は、直接的または間接的に、腫瘍細胞が常にゲノムストレスにさらされているという事実に依存している。損傷が十分に蓄積すれば、細胞は死ぬ。しかし腫瘍は修復経路を活性化し、回復させることで生き残る。その中でも最も重要なものの一つが、切断されたDNAを修復するために使われる高精度の機構、相同組換えである。

そのため、PARP阻害薬のような治療は特定のがんで有効だった。DNA修復の欠陥を突くからだ。問題は、腫瘍がそうした脆弱性を回避するよう進化しうることにある。時間の経過とともに、いくつかのがんは修復能力を取り戻し、反応しなくなる。

今回の研究は、その回復力に別の角度から取り組んでいる。どの遺伝子に変異があるかを主に見るのではなく、研究者らは修復装置をタンパク質レベルで不安定化できるかを検討した。

UNI418はどのように作用するらしいか

研究チームは、複製ストレス応答の調節因子を見つけることを目的とした細胞ベースのスクリーニング手法によってUNI418を特定した。この分子がRAD51とCHK1を減少させることを確認すると、さらに詳しくその機序を調べた。

研究によれば、UNI418はCul4Aユビキチンリガーゼ複合体を活性化する。これは特定の細胞成分に分解の目印を付けるタンパク質分解システムである。そのシステムを主要な修復タンパク質に向けさせることで、この分子は細胞内側から腫瘍の修復能力を事実上解体する。

この違いは重要だ。この戦略は、ゲノムを恒久的に書き換えることに依存しない。タンパク質の安定性を変化させることで機能し、既存のDNA損傷ベースの治療に耐性を示すようになったがんに、新たな治療選択肢をもたらす可能性がある。