テキサス小児病院ダンカン神経学研究研究所（ダンカンNRI）、ベイラー医科大学および共同研究機関の研究者らによる新しい研究は、臨床医が長年指摘してきた謎に対する生物学的な説明の可能性を提示している。脳卒中や外傷性脳損傷の既往歴のある患者は、悪性脳腫瘍を発症する可能性が高いように見えるのだ。Nature Cancer誌に掲載されたこの研究は、脳卒中が神経膠腫の増殖を促進しうることを報告し、脳損傷とがんを結びつける媒介役を担うと思われる特定の細胞および分子の関与因子を同定した。
この関連性自体は新しいものではない。これまでの疫学および臨床研究は、脳外傷を経験した人々の腫瘍リスクが高いことを繰り返し指摘してきた。責任著者であるHyun Kyoung Lee博士（ダンカンNRIの主任研究者、ベイラー大学小児科および神経学准教授、Dan L Duncan包括がんセンターのメンバー）によると、そのリスクはベースラインの約3～7倍に達する可能性があり、正確な数値は患者の年齢と性別によって異なるという。Lee博士が指摘するように、依然として解明されていなかったのはその根底にある生物学だった。数十年にわたる臨床観察にもかかわらず、脳における損傷と悪性腫瘍を結びつけるメカニズムはほとんど理解されていなかった。
このギャップを埋めるため、Lee博士の研究室はヒトとマウスのモデルを組み合わせ、脳卒中が神経膠腫の増殖を促進するかどうかを直接検証し、関与する因子を追跡した。神経膠腫が注目する腫瘍として選ばれたのは、成人において最も一般的かつ最も攻撃的な悪性脳腫瘍であり、その5年生存率が依然として芳しくないためである。Lee博士の研究室のメンバーであるQi Ye博士と大学院生のChristine Madamba氏が、この研究の筆頭著者を務めた。
脳卒中が神経膠腫細胞を損傷組織へ引き寄せる
この研究の最も印象的な発見の一つは、その場所に関するものである。脳卒中は、既存の腫瘍の拡大を単に加速するのではなく、神経膠腫細胞を脳の損傷領域へ引き寄せるように見えた。研究チームは、脳卒中がヒトおよびマウスの神経膠腫モデルの両方において、損傷した脳領域への腫瘍浸潤を促進し、この浸潤の亢進が全生存期間の短縮と関連していることを報告した。
研究者らが腫瘍の細胞および分子組成をより詳しく調べたところ、脳卒中が腫瘍微小環境——腫瘍の挙動に大きく影響する周囲の細胞、シグナル分子、構造的支援の集合体——のより広範な再編成を引き起こす証拠が見つかった。事実上、損傷は周囲の組織を腫瘍にとってより住みやすい環境へと変えたようである。
損傷後に出現する独特なアストロサイト集団
そのリモデリングされた環境の中で、研究チームはこれまでに分類したことのないものを同定した。彼らが腫瘍関連アストロサイト（TAA）と呼ぶ、独特な脳細胞集団である。これらのアストロサイトは独自の生理学的および分子的プロファイルを示し、最も顕著なのはカルシウム活性の低下であった。カルシウムシグナル伝達はアストロサイトが周囲を感知し、隣接細胞と通信する方法の中心であるため、この低下は偶発的な細部ではなく意味のある変化を表している可能性がある。
TAAの出現は単独で起こったわけではなかった。研究者らは、これらのアストロサイトに加えて、さらに2種類の細胞の蓄積を伴うことを発見した。脳の常在免疫細胞として機能するリモデリングされた腫瘍関連ミクログリアと、研究でTAMと呼ばれるマクロファージである。これら3つの細胞集団が一体となって、脳卒中が構築を助ける支持的なニッチを形成しているように見える。
この研究の主な観察結果は以下の通りである：
- 脳卒中は、ヒトおよびマウスの神経膠腫モデルの両方において、損傷した脳領域への腫瘍浸潤を促進した。
- 浸潤の増加は、全生存期間の短縮と関連していた。
- 脳卒中は、神経膠腫を取り巻く腫瘍微小環境のリモデリングを引き起こした。
- 脳卒中後に、カルシウム活性が低下した独特な腫瘍関連アストロサイト集団が出現した。
- TAAには、リモデリングされた腫瘍関連ミクログリアおよびマクロファージ（TAM）の蓄積が伴っていた。
- TAAのカルシウムシグナル伝達を回復させるか、随伴する細胞集団に干渉すると、研究チームの実験モデルにおいてこのプロセスが変化した。
なぜカルシウムシグナル伝達が注目されているのか
TAAがカルシウム活性の低下を示すという発見が際立つのは、カルシウム流動が脳における細胞間コミュニケーションの一形態として機能するためである。アストロサイトはカルシウムシグナルを用いてニューロン、血管、免疫細胞と協調し、周囲の化学的環境を調節している。損傷がアストロサイトの一部でそのシグナル伝達を抑制するなら、その結果は、腫瘍細胞が定着しより容易に拡大できる、調節の行き届かない局所環境となるかもしれない。
重要なことに、研究者らは記述にとどまらなかった。彼らの実験は、これらのアストロサイト内のカルシウムシグナル伝達を回復させること、あるいは随伴するミクログリアおよびマクロファージ集団を妨害することが、このプロセスの経過に影響を与えうることを示している。これは、損傷によって駆動される腫瘍ニッチが脳卒中の固定された結果ではなく、少なくとも実験条件下では変更可能な状態である可能性を提起する。
患者と臨床医にとってこれが意味すること
この研究は、すべての脳卒中生存者が神経膠腫を発症することを示唆するものではなく、著者らもそのような主張はしていない。神経膠腫は依然として比較的まれであり、脳卒中や外傷性脳損傷を経験した大多数の人々が脳腫瘍と診断されることは決してない。代わりにこの研究が提供するのは、患者データに長く見えていたものの細胞レベルでは説明されていなかったリスクシグナルを解釈するためのメカニズム的枠組みである。
この経路がさらなる研究で支持されれば、重大な脳損傷歴を持つ特定の患者に対する監視について医師がどう考えるかに影響を与え、新たな治療の方向性を示すかもしれない。同定された媒介因子——アストロサイト、ミクログリア、マクロファージ——はいずれも腫瘍細胞そのものではなく脳自身の生態系の構成要素であるため、悪性細胞を直接標的とする従来のアプローチとは異なる潜在的な標的を表している。
この研究はまた、がん研究におけるより広いテーマを強化している。腫瘍は孤立した存在ではなく、周囲の組織に依存しているということである。脳において、その組織は損傷、炎症、およびそれに続く修復プロセスによって再形成されうる。それらの修復プログラムが腫瘍生物学と正確にどのように交差するかを理解することは、先行する組織損傷が役割を果たすと疑われる他のがん種を解明する助けになるかもしれない。
未解決の疑問
これらの結果からいくつかの重要な疑問が生じる。損傷後どれくらいの期間、腫瘍促進環境が持続するのか？ 脳卒中、外傷性損傷、そしておそらく慢性神経変性プロセスなど、すべてのタイプの脳損傷が同じ細胞経路に収束するのか？ そして、アストロサイトやミクログリアが無差別に妨害するには危険な必須の正常機能を果たしていることを考えると、この発見を人々にとって安全かつ有効な介入に翻訳できるのか？
研究者らがヒトとマウスの両モデルを用いたことは発見の関連性を強めているが、あらゆる実験的研究と同様、これが患者ケアを変える前に、追加研究と最終的には臨床研究による確認が必要である。今のところ、この研究は、十分に文書化された臨床リスクと脳内の特定の細胞およびシグナルとの間に具体的で検証可能な関連を提供している——脳への損傷が、一部の患者において腫瘍の定着をどのように助けうるのかを説明する助けとなる一歩である。
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Originally published on medicalxpress.com
