膵臓腫瘍は静的ながん細胞の集まりではない。NYUランゴーン・ヘルスとそのパールマッターがんセンターの研究者による新たな研究は、膵臓腫瘍を、異なる細胞集団が絶えず遺伝子構成を変化させる進化する生態系として描写している。こうした変化は、疾患が治療に抵抗し、広がる一助となり得る。
10月13日にNature Geneticsでオンライン発表されたこの研究は、特に治療が難しい形態の膵臓がんである膵管腺がんを対象とした。研究チームは、数十人の患者から採取した腫瘍の約50万個の個々の細胞を解析し、腫瘍組織を一括して調べる手法よりもはるかに詳細な視点を得た。
各腫瘍内部で変化する景観
過去の研究では、膵臓がん細胞はしばしば2つの大きなグループに分類されてきた。攻撃性が低いとされる古典的サブタイプと、より攻撃的とされる基底型サブタイプである。この区別は有用だったが、同じ腫瘍内の細胞がどのようにこれらの状態間を移行し得るのか、あるいはなぜ腫瘍の一部が特に治療に抵抗性を持つようになるのかを完全に説明するものではなかった。
新たな解析では、腫瘍内に複数のクローン、すなわち類似した遺伝子構成を持つ腫瘍細胞のクラスターが存在することが判明した。これらのクローンは同一の挙動を示さなかった。治療抵抗性に関連する特徴を発達させるものもあれば、広がる能力を高めたものもあった。研究者らは、腫瘍内で進行する遺伝子再構成が、治療抵抗性と転移の両方を促進する一因となっていると結論付けている。
この発見は、膵臓がんの進行を、診断時に固定された性質ではなく、進行中のプロセスとして捉え直すものである。腫瘍は、同時に異なる進化の道筋にある細胞集団を含む可能性があり、DNAの変化に伴い一部の細胞がより攻撃的になることがある。
単一細胞解析が重要な理由
一括腫瘍解析は多くの細胞からのシグナルを統合する。これによりがんの共通特徴を明らかにできる一方で、治療失敗に重要となり得るより稀な、あるいは新たに出現しつつある亜集団を覆い隠すこともある。細胞を個別に調べることで、NYU主導のチームはクローン間の多様性を特定し、遺伝子変化と挙動の違いを結び付けることができた。
この研究の元資料には、数十人の患者由来の腫瘍と、合計約50万個の細胞が含まれていた。その知見は、古典型および基底型というラベルが単なる永続的なカテゴリーではないことを示している。代わりに、腫瘍内の遺伝子変化により、細胞がこれらの状態間を移動できるようになるのである。
これが重要なのは、膵管腺がんが重篤な予後と関連しているためである。研究者らは、診断から5年以内に患者の約85%が死亡すると指摘している。これまでに6つ以上の遺伝子がこの疾患に関与しているとされてきたが、単一細胞研究は、遺伝的に異なる集団がどのように共存し、時間とともに変化するかについて、より詳細な説明を提供するものである。
攻撃的な細胞集団でMYCが出現
腫瘍進化の過程で観察された変化の中には、攻撃的な腫瘍細胞集団におけるMYC遺伝子の活性増加があった。研究チームは次に、膵臓基底型腫瘍細胞でMYC活性を阻害するとどうなるかを検証した。
これらの実験では、MYCを阻害すると細胞は攻撃性の低い古典型へと戻った。また細胞はより多くの免疫細胞に曝されるようになり、これは潜在的に免疫攻撃に対して脆弱になる可能性のある変化であった。
この結果自体が新たな治療法を確立するものではない。しかし、本研究で観察された攻撃的状態の重要な特徴としてMYC活性を指し示し、さらなる研究の可能性を示唆している。攻撃的ながん細胞の状態を変化させる戦略は、腫瘍を免疫ベースのアプローチに対してより反応しやすくする取り組みに関連し得る。
腫瘍のスナップショットから進化的視点へ
中心的な含意は、治療方針の決定が腫瘍の変化する内部構成を考慮する必要があるかもしれないということである。がん細胞集団が絶えず自らを再形成するならば、ある状態を標的とする治療は、他の集団が存続し、適応し、あるいはさらなる疾患を播種することを許す可能性がある。
この研究はまた、腫瘍の生物学の大まかな平均から抵抗性と広がりを予測することが難しい理由も浮き彫りにしている。一括サンプルは優勢なサブタイプを特定する一方で、すでにより攻撃的な挙動へと向かっているより小さなクローンを見逃す可能性がある。単一細胞解析はこれらの違いをより可視化する。
研究者にとって次の課題は、これらの細胞変化が治療中にどのように展開するのか、そしてそのうちどれを安全に中断できるのかを明らかにすることである。MYC実験は初期の手がかりの一つを提供している。攻撃的な集団に関連する遺伝子の活性を変化させることで、細胞の挙動と免疫細胞との関係が変わったのである。
患者と臨床医にとって、直接的な重要性は臨床的というよりも科学的である。この研究は、膵臓がん細胞が腫瘍内でどのように多様化し、治療に抵抗し、広がる能力を獲得するかについての詳細な地図を提供する。その地図は、最も攻撃的な細胞集団が定着する前に疾患を阻止することを目的とした将来の研究を導く助けとなり得る。
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Originally published on medicalxpress.com
