実証済みのアイデアが節目に到達
現代の創薬は長らく、単純な比喩に支配されてきた。受容体は鍵穴、リガンドは鍵であり、病気はそれが開かないようにすることで治療できる、という考え方だ。実際、この発想から有効な薬は数多く生まれたが、その一方で、手の届かないタンパク質群も残した。病態に関わる多くのタンパク質には、明確なポケットも、はっきりした活性部位も、従来型阻害剤で沈黙させる明白な方法もない。
研究者の間では、個々のタンパク質だけを見るのをやめ、その間の空間に目を向けるべきだという考えが広がっている。細胞は、タンパク質同士を近づけることで自らの振る舞いを制御している。キナーゼは基質と出会い、E3リガーゼは標的と出会い、転写因子は共活性化因子と出会う。もし薬がどのタンパク質同士を相互作用させるかを指示できるなら、それは細胞自身の制御装置を利用して治療指令を実行できる。誘導近接と呼ばれるこの考え方は、乳がんに対する初のPROTAC承認によって、決定的な臨床的裏付けを得た。
PROTAC: 近接を働かせる
PROTACは proteolysis-targeting chimera の略で、2つの末端がリンカーでつながった二機能性分子である。一方の末端は、関心のある標的タンパク質に結合するよう設計されている。もう一方は、通常はタンパク質に分解の印を付けるE3ユビキチンリガーゼを呼び寄せる。両端がそれぞれ占有され、2つのタンパク質が近づけられると、リガーゼは標的タンパク質にユビキチン鎖を付加し始める。ユビキチン化されたタンパク質は、大型のタンパク質分解複合体であるプロテアソームに認識され、分解される。
PROTACはタンパク質を触媒的に近づけるだけなので、その効果は化学量論的ではなく触媒的である。1つの分子で複数回の分解サイクルを導ける。この設計はまた、標的タンパク質が酵素である必要はなく、阻害のための深い創薬可能部位を持つ必要もないことを意味する。何らかの低分子断片で結合できればよく、多くの“創薬困難”タンパク質には、結合を支えられる表面ポケットや浅い溝がある。
この20年でPROTACは、分子レベルの珍品から洗練された実験的治療へと進化した。化学者たちは、膜透過性、代謝安定性、選択性、そして組織関連リガーゼに対する特異性を改善してきた。トランスレーショナル研究者は、体内での分解を測定し、薬力学的反応を追跡する方法を学んだ。しかし最近まで、この分野には最も有用な検証が欠けていた。すなわち、主要疾患の治療法としてPROTACが規制承認を得ることだ。
乳がん承認とその意味
したがって、乳がんにおけるPROTACへの規制当局の承認は、単なる新しい腫瘍学薬ではない。これは、かつて多くの懐疑論者が「巧妙すぎて実験室の外では通用しない」と見なした機構に対する、公的・規制的・商業的な裏付けである。承認は、誘導近接医薬が製剤化され、投与され、安全に使用されて、固形腫瘍の適応として規制当局の承認を勝ち取れることを示している。
乳がんは、この実証にとって特に意味のある場である。多くの乳がんは、腫瘍細胞の増殖を制御するステロイドホルモン受容体によって駆動されている。内分泌療法への耐性は、受容体活性を変える変異や、受容体を分解から守るスプライスアイソフォームによって生じることが多い。受容体を分解対象として標識するPROTACは、リガンド結合部位を単に占有するのではなく、受容体タンパク質全体を除去できるため、複数の耐性機構を回避できる可能性がある。
とはいえ、その意義は乳がんにとどまらない。今回の成功は、他の誘導近接プログラムに対するリスク評価を事実上リセットする。分子接着剤、PROTAC、そして関連分子の開発に何年も費やしてきた企業や学術研究者は、今や明確な先例を示すことができる。すなわち、タンパク質を近づけることで機能し、規制科学が求めるあらゆるハードルを越えた分子が存在するという先例である。
広がる近接ツールボックス
誘導近接という言葉は、タンパク質分解だけを指すわけではない。同じ空間制御は、他の翻訳後イベントを促進するためにも使える。研究者は、特定のリン酸化を起こすためにキナーゼを基質へ近づける化合物を設計しており、別の研究者は、ユビキチンを除去してタンパク質を安定化するために脱ユビキチン化酵素を呼び寄せる分子を作っている。さらに、あるタンパク質を活性化する酵素へ近づける近接活性化剤や、通常は到達しない標的へ酵素を振り向ける近接阻害剤もある。
これにより、想定できる標的と治療機構の範囲が広がる。ある病気は、有害なタンパク質を除去するより、保護的なタンパク質を増やす方がよく治療できるかもしれない。また、タンパク質の輸送、シグナル伝達、相互作用を変えるように、翻訳後状態を編集することで治療できる場合もある。PROTACの核心にあるモジュール型アーキテクチャは、そのような目的に合わせて、1つのエフェクタードメインを別のものに置き換えるだけで応用できる。
初承認の先にあるもの
1つの実証を得た今、この分野はよく知られた課題に直面している。最初の成功を持続可能なプラットフォームへと変えることだ。産業化学のチームは、ワーヘッド、リンカー、リガーゼリガンドのライブラリー拡充を加速すると見込まれる。これら比較的大きな分子では、経口バイオアベイラビリティと組織曝露の最適化はなお難しく、新たな標的ごとに、適切な組織で十分なレベルで発現するリガーゼを慎重に選び合わせる必要がある。
それでも今回の承認は、相方となる診断薬やバイオマーカーの開発にも弾みを与える。これにより、腫瘍が標的タンパク質に最も依存している患者を特定できるようになる。また、分解剤に対する獲得耐性の研究もより明確になり、それが次世代薬剤の設計につながる。さらに、従来の阻害剤では効果が限定的だった臨床状況で、誘導近接薬をより広く試す動機も生まれる。
医療上の転換点
乳がんに対する初のPROTAC承認は、物語の終わりではなく、新しい章の始まりである。薬がタンパク質を近づけることで機能しうることを示したことで、細胞生物学のより深い原理を再確認させた。すなわち、近接は古くから存在し、かつ普遍的な細胞制御の形である。より多くの研究者がこの原理を操作できるようになれば、創薬可能な標的群は、過去1世紀の創薬を支配してきた従来のポケットや活性部位をはるかに超えて拡大していくだろう。
このニュースに添えられた Nature Medicine の記事は、この変化を簡潔に捉えている。かつては実験室の珍事にすぎなかった誘導近接は、今や成熟した。最初の分解剤の着想から承認治療に至る道のりは長かったが、がんをはじめとする未来の薬が、より確かな自信をもってたどれる経路を切り開いた。
この記事は Nature Medicine の報道に基づいています。元記事を読む。
Originally published on nature.com
