カールスルーエ工科大学の研究者らは、膵臓腫瘍を取り囲む保護的な環境を変化させ、がんを免疫攻撃に対してより脆弱にする可能性のある分子標的を特定した。研究の中心となったのはCD44で、腫瘍微小環境におけるがん関連線維芽細胞の調節を助ける分子だ。
Cell Death & Diseaseに掲載されたこの研究結果は、マウスモデルとヒト細胞を用いた実験に基づいている。患者向けの治療法を確立したものではないが、研究者らが、治療が特に難しいがんの一つに対する将来の併用療法の設計に役立つ可能性があるとするメカニズムを示した。
周囲の組織が重要な理由
膵臓がんが治療しにくい理由の一つは、腫瘍が密な組織に囲まれており、それが物理的・生物学的な障壁となり得ることだ。この腫瘍微小環境には支持細胞、血管、免疫細胞が含まれ、膵臓腫瘍の質量の最大90％を占めることがある。
重要な構成要素の一つが、がん関連線維芽細胞、すなわちCAFだ。こうした変化した結合組織細胞は、腫瘍の周囲に瘢痕に似た細胞外構造を作るのに寄与する。また、免疫活動を抑制しながら、腫瘍の増殖や拡散を支えることもある。
この免疫抑制環境は、他の一部のがんで効果を示す免疫療法が、膵臓がんでは効果が低いことが多い理由の説明に役立つ。KITのチームは腫瘍細胞だけに注目せず、腫瘍細胞を維持する局所組織システムの一部を調べた。
線維芽細胞の活性化におけるCD44の役割
研究者らは、CD44ががん関連線維芽細胞を活性化するシグナルを増強することを発見した。実験では、CD44を不活化すると細胞の挙動が変化し、線維芽細胞が産生する細胞外マトリックスが減少し、放出するサイトカインが少なくなり、免疫抑制に関連する特徴を失った。
こうした変化は、腫瘍環境が固定されたものではなく、変化させられる可能性を示す点で重要だ。線維芽細胞を腫瘍を支える状態から移行させられれば、免疫細胞ががん細胞に到達し攻撃する機会が増える可能性がある。
報告されたマウスモデル実験では、CD44を不活化した後、免疫細胞が腫瘍細胞をより効果的に攻撃し、腫瘍サイズが縮小した。研究者らは実験室でヒト細胞も調べ、このメカニズムが単一の実験系に限られない可能性を裏付けた。
併用療法に向けた初期段階の道筋
この研究は臨床前研究として捉えるべきであり、CD44を標的とする治療が臨床使用の準備を終えたことを示すものではない。細胞系やマウスモデルで得られた結果が、人で安全かつ有効な治療にそのまま結びつくとは限らない。
それでも、この研究は膵臓がんの非常に抵抗性の高い微小環境に対処するための可能な戦略を示している。将来の治療では、腫瘍細胞を直接破壊するだけでなく、周囲の線維芽細胞が築く防御を弱め、その介入を免疫療法や他の抗がん治療と組み合わせることが考えられる。
この違いは重要だ。膵臓腫瘍周囲の密な組織は、薬剤送達や免疫活動の障害とみなされることが多かった。KITの研究結果は、それを特定の分子経路を通じて挙動に影響を与えられる、生物学的に活性なシステムとして捉えている。
今後の課題
CD44の抑制を安全に行えるか、どの患者が恩恵を受ける可能性があるか、既存治療とどのように相互作用するかを明らかにするには、さらなる研究が必要だ。観察された効果が、さまざまな膵臓がんの状況で持続するかどうかも検証する必要がある。
現時点で、この研究は腫瘍微小環境が重要な治療標的であることを示す証拠を加えた。腫瘍を支える線維芽細胞の調節因子としてCD44を特定したことで、膵臓がんを体の免疫反応から受ける保護から解放しようとする取り組みに、具体的な手がかりを提供している。
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Originally published on medicalxpress.com
