強力ながん治療でも期待どおりに機能しない理由
CAR T細胞療法は、がん治療における最も野心的な発想の一つです。患者自身の免疫細胞を取り出し、がんを認識できるよう再設計し、体外で増やしてから、生きた薬として体内に戻す。ある患者では、この方法が長期の寛解をもたらしてきました。一方で、まったく効果を示さない例もあります。
ラトガース大学による新たな研究が Cell Reports に掲載され、この不一致の少なくとも一部について、より明確な説明を示しました。研究は、患者の CD8+ T細胞の初期状態が、CAR T製品をうまく作製できるかどうか、そして投与後に機能しそうかどうかを左右する重要な要因であると特定しています。
中心的な問題は細胞老化です。これは、免疫細胞が欠陥のある老化様の状態に入り、もはや効率よく分裂できず、移動能力も低下し、病的な細胞を殺す力の一部も失われることを指します。患者の T細胞を採取して実験室で増やすことに依存する治療にとって、これは大きな製造上および生物学上の制約です。
研究で何が分かったか
ラトガースのチームは、がん細胞を殺す免疫系の主力である細胞傷害性 CD8+ T細胞に注目しました。研究によると、細胞老化はこれらの細胞で一般的であり、加齢とともに大幅に増えます。若年成人では、循環する CD8+ T細胞の約20%から30%が老化状態にある可能性があります。55歳以上では、その割合は55%から80%に上昇しうるとされています。
これは、CAR Tの製造が強い増殖に依存しているため重要です。研究者が、老化負荷の高いドナーから採取した CD8+ T細胞を標準的な CAR T製造条件で培養すると、それらの細胞は、老化の程度が低いドナー由来の細胞よりも大幅に増殖しませんでした。
その後、チームは老化 T細胞に関連する遺伝子シグネチャーを用いて、すでに CAR T治療を受けたリンパ腫患者の公表済み臨床データを解析しました。出発細胞と最終的な細胞製品の両方で、より強い老化シグネチャーを示した患者ほど、治療に失敗する可能性が有意に高いことが分かりました。
この結果は、製造上の観察と臨床転帰を結びつけています。つまり、問題は一部の細胞製品が大規模製造しにくいというだけではなく、細胞の生物学的状態が最終治療に持ち越され、患者体内での性能に影響する可能性があることを示唆しています。
