mRNA医学のための新しいデリバリー手段

ポリマーナノ粒子薬物デリバリーを専門とするスタートアップBreezeBioは、糖尿病向けのmRNA療法を開発するためにベンチャーファンディングで6,000万ドルを調達しました。同社のアプローチは、COVID-19ワクチンによって大きな成功を収めたmRNAプラットフォームと、膵臓を高精度で標的化するために設計された独自のナノ粒子デリバリーシステムを組み合わせたものです。現在の業界標準であるリピッドナノ粒子では達成できない精度です。

この資金調達により、同社の主要プログラムの前臨床開発および初期臨床研究が支援されます。このプログラムは、mRNAを使用して膵臓細胞にインスリンを産生させるか、インスリン感受性を回復させることを目指しています。成功した場合、この療法は糖尿病治療のパラダイムシフトを示すことになります。日々の症状管理から、疾病の根本的な生物学に対処する再生医療的アプローチへの転換です。

糖尿病は世界中で推定5億3,700万人の成人に影響を及ぼしており、2045年までに7億8,300万人に増加すると予測されています。この疾病は医療システムに莫大な負担をかけており、治療、合併症、および生産性の喪失により年間数千億ドルの費用がかかります。現在の治療法は、1型糖尿病ではインスリン注射が中心であり、2型糖尿病では経口薬とインスリンの組み合わせです。これらは血糖値を管理しますが、疾病を治癒させたり、その進行を根本的に変えたりすることはできません。

ポリマーナノ粒子が使用される理由

あらゆるmRNA治療薬における中心的な課題はデリバリーです。メッセンジャーRNA分子は脆弱であり、体内の酵素によって急速に分解され、また分子サイズが大きく負に帯電しているため、自力では細胞膜を越えることができません。これらは保護キャリアに梱包される必要があり、そのキャリアは正しい細胞に輸送でき、細胞の細胞質内に完全な形で放出できなければなりません。細胞質はmRNAをタンパク質に翻訳するために必要な分子機構が存在する場所です。

COVID-19ワクチンで使用されるリピッドナノ粒子（LNP）は、比較的アクセスしやすい筋肉細胞と免疫細胞を標的とするワクチンに対して、この問題を見事に解決しました。しかし、LNPは静脈内注射後に肝臓に蓄積する強い自然な傾向を持っており、膵臓、肺、脳などの他の臓器へのmRNA送達ではそこまで効果的ではありません。

BreezeBioのポリマーナノ粒子は、この制限を克服するために設計されています。ポリマーキャリアの化学組成、サイズ、表面特性を調整することで、同社は生体内分布（体内のどこに到達するか）をチューニングして、特定の臓器を選択的に標的化できます。糖尿病プログラムでは、粒子はインスリンおよび他の代謝ホルモンを産生する細胞群である膵島に到達するように設計されています。

膵臓標的化の科学

膵臓の標的化は、薬物デリバリーにおいて最も困難な課題の一つです。この臓器は腹部の深部、胃の背側に位置し、心拍出量のごく一部しか受け取りません。つまり、全身投与された薬物は到達前に希釈されます。膵島は臓器全体の質量の約1～2％に過ぎず、選択的に到達させるのはさらに難しいものです。

BreezeBioのアプローチは、島細胞で特異的に発現されるレセプターに結合する表面リガンド（分子フック）を備えたナノ粒子の設計を含みます。この能動的標的化戦略は、粒子の膵臓血管系を通過するために最適化されたサイズと組み合わされており、肝臓および他の臓器へのオフターゲット送達を最小化しながら、必要な場所にmRNAペイロードを集中させるように設計されています。

同社は、そのポリマーナノ粒子が動物モデルでmRNAを膵臓島細胞に送達でき、従来のLNPより数倍高い効率で送達できることを示す前臨床データを発表しました。翻訳されたタンパク質は、測定可能な生理的効果を生じさせるのに十分なレベルで島細胞で検出されました。これはデリバリーシステムが生体内で機能することの重要な概念実証です。

ワクチン以外のmRNA

BreezeBioの研究は、感染症ワクチンを超えて治療応用にmRNAプラットフォームを拡張する広範な取り組みの一部です。Pfizer-BioNTechおよびModerna COVID-19ワクチンの成功により、mRNAを数十億人に安全に投与でき、その技術をがん免疫療法、稀有遺伝性疾患、自己免疫疾患、および糖尿病などの代謝疾患に適用できることが実証されました。研究者たちはこの技術の応用に向けた競争を繰り広げています。

治療モダリティとしてのmRNAの利点は、本質的にプログラム可能であるということです。デリバリーシステムが開発されると、mRNAペイロードをスワップして、事実上あらゆるタンパク質をコードさせることができます。これにより、同じプラットフォームが多くの異なる疾病に適用可能になります。このモジュール性は、従来の生物医学製品と比較して開発タイムラインを加速し、コストを削減します。従来の生物医学製品は完成したタンパク質として製造される必要があります。

糖尿病については、いくつかのmRNAベースのアプローチが検討されています。いくつかは直接インスリンをコードするmRNAを送達し、注射の長期的な代替を提供することを目指しています。BreezeBioのようなその他のアプローチは、上流の生物学を標的化し、細胞を再プログラミングして正常なインスリン産生またはインスリン感受性を回復させます。さらに別のアプローチは、1型糖尿病におけるベータ細胞の自己免疫破壊を防止できる免疫調節タンパク質を発現するmRNAを使用しています。

臨床への道

科学的な見通しにもかかわらず、慢性疾患向けのmRNA治療薬はワクチンが直面しない課題に対処する必要があります。ワクチンは免疫システムをプライムするために1～2回の投与のみを必要としますが、糖尿病の治療薬は患者の生涯にわたって繰り返される投与が必要な可能性があります。これにより、長期安全性、免疫原性（デリバリー手段自体に対する免疫応答を発生させる体の傾向）、および投与レジメンの実用性に関する懸念が生じます。

BreezeBioは、生体適合性および生分解性ポリマーの注意深い選択を通じて、そのポリマーナノ粒子が免疫原性を最小化するように設計されていることを示唆しています。同社はまた、投与頻度を低減できる持続放出製剤の開発を検討しており、月次またはさらには四半期投与まで減らせる可能性があります。これは、多くの患者が現在受けている毎日または週次のインスリン投与レジメンに対する大きな改善です。

6,000万ドルの資金調達により、BreezeBioは、IND申請の提出と初の人間臨床試験の開始に必要な前臨床研究を完了するためのリソースを確保しました。データが期待通りであれば、同社は2～3年以内にmRNA糖尿病治療を患者で試験している可能性があります。

糖尿病コミュニティ（患者、臨床医、医療保険者）にとって、血糖管理を超えて疾病の根本原因に対処する治療の見通しは、非常に魅力的であり、長い間待ち望まれていました。BreezeBioのポリマーナノ粒子プラットフォームは、その目標に向けた複数の有望なアプローチの一つであり、この投資は科学的およびビジネス上の根拠が説得力があることを示唆しています。

本記事はendpoints.newsのレポートに基づいています。元の記事を読む。