私たちの細胞が活用したウイルスの化石
ヒト内在性レトロウイルス（HERV）は、遠い昔にウイルスがヒトゲノムに遺伝物質を挿入した感染の分子的な残骸である。これらの配列はもはや誰にも感染することはできない。フランシス・クリック研究所でレトロウイルス免疫学研究室を率いるGeorge Kassiotis氏は、こうしたDNAの領域が進化的な時間を超えて持続するのは、私たちの細胞がそれらに何か別の用途を見出した場合だけだと説明する。同氏のチームは、HERVHとして知られるこれらの配列のある特定のファミリーでまさにそうしたことが起きたのではないかと考えた。HERVHは、カルビンディンと呼ばれるカルシウム結合タンパク質を産生する遺伝子のスイッチとして働く。
その疑いは検証する価値があった。というのも、同じスイッチが初期胚を構成する細胞ですでに確認されていたからだ。そこに存在することは、それが単に腫瘍生物学の珍しい現象としてではなく、生命の最初の数日間の正常な仕組みの一部として、ヒト発生の重要な時期に関与している可能性を示唆していた。
がんの生存戦略が研究室を困惑させた理由
3年前、Kassiotis氏と同僚たちは予想外の発見をした。カルビンディンを産生する特定の方法が、がん細胞の老化を防ぐことで生存を助けるというものだった。この結果は厄介な疑問を提起した。なぜ腫瘍の成長を促進する仕組みがそもそも存在するのか。
カルシウムの生物学が手がかりを与える。高濃度ではカルシウムは細胞にとって毒性となるため、そのレベルは狭い範囲に保たれなければならない。カルビンディンは細胞からカルシウムを除去するもので、通常は脳と腎臓に見られる。この2つの組織ではカルシウム濃度を厳密に制御する必要がある。しかしチームは、特定の形態のカルビンディンが肺がん細胞に存在し、それが私たちのゲノムに埋め込まれたウイルスDNAの名残によって活性化されていたことを発見した。
その発見が、研究者たちが今回胚発生へと追跡したパズルを形作った。HERVHによって駆動されるカルビンディンが保存されるほど有用であるならば、その本来の目的は腫瘍ではなく胚にあるのかもしれない。
ヒト胚性幹細胞でスイッチを検証する
調査するため、当時Kassiotis氏のチームのポスドク研究者だったJudith Pape氏は、Kathy Niakan氏のグループと協力した。Niakan氏の研究室はヒト胚における遺伝子編集を開拓し、その研究はクリック研究所で始まりケンブリッジ大学で続けられている。その専門知識により、この共同研究は直接的な問いを立てる手段を得た。すなわち、ヒト胚性幹細胞においてカルビンディン、あるいはそれを駆動するHERVH配列を取り除くと何が起こるのか、という問いである。
結果は学術誌Science Advancesに掲載された。実験は総じて、ウイルスの名残を、初期ヒト発生を軌道に乗せる細胞の恒常性維持に結びつけている。この研究はフランシス・クリック研究所で行われ、レトロウイルス免疫学とヒト胚遺伝学に専門分野が及ぶ研究者たちが関わった。この組み合わせにより、がんモデルと幹細胞システムの間を行き来することが可能になった。
生きたモデルとしてのアムニオイドと胚盤胞
証拠の中心的な部分は、羊膜嚢の発達を模倣する幹細胞モデル、すなわち後原腸形成アムニオイドから得られている。主要なカルシウム緩衝遺伝子とそれに付随するウイルススイッチが無傷であれば、これらの構造は期待通りに形成される。遺伝子とそのスイッチが欠けていると、アムニオイドは適切に形成されない。この対比は、HERVH–カルビンディン回路がこれらの初期構造にとって偶発的なものではないことを視覚的に示している。
研究者たちはまた、HERVH-カルビンディンを持つ胚と持たない胚から発生するヒト胚盤胞も調べた。スイッチを保持する胚と欠く胚を比較することで、細胞が急速に分裂し運命の決定がなされる発生の最も初期段階に、この回路がどのように影響するかを垣間見ることができる。
同じ回路の二つの顔
まとめると、これらの知見は二重の人生を持つ遺伝子スイッチを描写している。胚では、羊膜嚢やその他の初期構造を形成する細胞の成長と組織化を支えているように見える。肺がんでは、同じ回路が悪性細胞を、さもなければその命を終わらせるはずの老化プロセスを阻害することで生存させ続けるために転用されている。
この二面性はがん生物学ではよく知られたパターンである。腫瘍はしばしば発達中の組織に属するプログラムを再活性化し、胚性の成長と生存のシグナルを借用する。この事例を際立たせているのはスイッチの由来である。それは私たちの祖先がゼロから進化させた遺伝子ではなく、ヒトゲノムに取り込まれ後に転用されたウイルスDNAの一部なのだ。
- HERVHはヒト内在性レトロウイルスであり、ゲノムに保持された非感染性のウイルスの名残である。
- HERVH配列は、細胞からカルシウムを除去するタンパク質であるカルビンディンの産生を駆動する。
- カルビンディンは通常、カルシウムを厳密に制御する必要がある脳と腎臓に見られる。
- 特定の形態のカルビンディンは、すでに肺がん細胞の生存と老化への抵抗に結びつけられていた。
- カルビンディン、あるいはそれを制御するHERVHスイッチを取り除くと、ヒト胚性幹細胞モデルが乱れる。
- 羊膜嚢の発達を模倣するアムニオイドは、遺伝子とそのスイッチがなければ期待通りに形成されない。
この研究が意味しうること
この研究は、内在性レトロウイルスが不活性なジャンクではなくヒトゲノムの機能的な部分であるという描像を強めるものである。進化的な時間の中で、生き残った配列はその地位を獲得したもののようであり、HERVHは今や、正常な生物学に動員されたウイルスの遺物の明確な例に見える。
がんの側面も同様に重要である。腫瘍が胚も使うスイッチに依存しているならば、そのスイッチがどのように切り替わるのか、そしてカルシウム緩衝がどのように細胞をストレスと老化から守るのかを理解することは、最終的には疾患においてそれを妨害する戦略に役立つ可能性がある。そうした応用はまだ程遠く、これまでの研究は治療ではなく基礎的な仕組みに焦点を当てている。
この研究はまた、初期発生がいかに壊れやすいかも浮き彫りにしている。古代の感染から受け継がれた単一の制御要素が、モデル構造が正しく組み立てられるかどうかに影響しているように見える。ウイルスの歴史とヒトの生殖生物学とのこのつながりは、特にアムニオイドのような幹細胞モデルがより洗練され、そうでなければ観察が困難な発生段階を研究者が研究できるようになるにつれて、さらに探求される可能性が高い。
今のところ、メッセージは印象的なものである。無害で感染力を失って久しい古代ウイルスDNAの断片が、ヒト胚を構築する助けとして取り込まれ、そしてがんはまさに同じ回路を悪用することを学んだのだ。
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Originally published on medicalxpress.com
