HFpEF ट्रायल में Mitiperstat लक्षण और व्यायाम संबंधी एंडपॉइंट चूक गया

हार्ट फेलियर अनुसंधान में अधिक तंत्र-आधारित आकर्षक दवा लक्ष्यों में से एक पर एक बड़े रैंडमाइज़्ड क्लिनिकल ट्रायल ने स्पष्ट, यद्यपि निराशाजनक, निर्णय दिया है। Nature Medicine में प्रकाशित एक फेज़ 2b अध्ययन में, मायलोपेरॉक्सिडेज़ (MPO) इनहिबिटर mitiperstat उन रोगियों में सुरक्षित और अच्छी तरह सह्य साबित हुआ जिनका इजेक्शन फ्रैक्शन 40% से अधिक था, लेकिन इसने लक्षणों या व्यायाम कार्य में सुधार नहीं किया।

बहुकेंद्रीय, रैंडमाइज़्ड, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, तीन-भुजा वाले ट्रायल में 711 रोगियों को शामिल किया गया, जिनमें 45% महिलाएँ थीं, जिन्हें क्रोनिक हार्ट फेलियर और 40% से अधिक इजेक्शन फ्रैक्शन था — यह आबादी प्रिज़र्व्ड और हल्के रूप से कम इजेक्शन फ्रैक्शन दोनों को कवर करती है। प्रतिभागियों को 1:1:1 के अनुपात में mitiperstat 2.5 mg, mitiperstat 5 mg या प्लेसीबो के लिए रैंडमाइज़ किया गया, और उपचार 48 सप्ताह तक जारी रहा। दोनों सह-प्राथमिक एंडपॉइंट शून्य निकले, और हर द्वितीयक एंडपॉइंट भी तटस्थ रहा।

तर्क: एक ऑक्सीडेटिव चालक को अवरुद्ध करना

यह ट्रायल एक विशिष्ट तंत्र-आधारित परिकल्पना पर आधारित था। MPO से उत्पन्न ऑक्सीडेंट नाइट्रिक ऑक्साइड की जैवउपलब्धता को कम करते हैं और कोरोनरी माइक्रोवैस्कुलर डिसफंक्शन, कार्डियोमायोसाइट्स की कठोरता और इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस को बढ़ावा देते हैं। ये प्रक्रियाएँ प्रिज़र्व्ड और हल्के रूप से कम इजेक्शन फ्रैक्शन वाले हार्ट फेलियर के रोगजनन में शामिल मानी जाती हैं, यही कारण है कि इनसे ऊपर स्थित एक एंज़ाइम ने चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में रुचि आकर्षित की।

यदि इस प्रकार के ऑक्सीडेंट-चालित मार्ग रोग के विकास और प्रगति में सार्थक योगदान देते हैं, तो MPO को दबाना संभवतः रोगियों के बेहतर महसूस करने और अधिक चलने में परिवर्तित हो सकता है। Mitiperstat को इस प्रस्ताव का सीधे परीक्षण करने के लिए विकसित किया गया था, और फेज़ 2b कार्यक्रम को यह देखने के लिए डिज़ाइन किया गया था कि क्या अंतर्निहित जीव विज्ञान नैदानिक लाभ तक पहुँचता है।

ट्रायल कैसे डिज़ाइन किया गया था

यह अध्ययन एक बहुकेंद्रीय, रैंडमाइज़्ड, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, तीन-भुजा, समानांतर-समूह फेज़ 2b ट्रायल था। इसकी प्रमुख डिज़ाइन विशेषताएँ थीं:

• प्रतिभागी: हार्ट फेलियर और 40% से अधिक इजेक्शन फ्रैक्शन वाले रोगी।
• रैंडमाइज़ेशन: 711 रोगियों को 1:1:1 के अनुपात में mitiperstat 2.5 mg, mitiperstat 5 mg या प्लेसीबो के लिए आवंटित किया गया; नामांकित आबादी में 45% महिलाएँ थीं।
• उपचार अवधि: 48 सप्ताह।
• सह-प्राथमिक एंडपॉइंट, 16 सप्ताह पर मूल्यांकित: कैनसस सिटी कार्डियोमायोपैथी प्रश्नावली कुल लक्षण स्कोर (KCCQ-TSS) में परिवर्तन और 6-मिनट चाल दूरी (6MWD) में परिवर्तन।
• द्वितीयक एंडपॉइंट: 48 सप्ताह तक मापे गए नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स और सूजन मार्करों में परिवर्तन, साथ ही 24 सप्ताह तक मापे गए इकोकार्डियोग्राफिक पैरामीटर।
• पंजीकरण: ट्रायल ClinicalTrials.gov पर पंजीकृत है।

चूंकि सह-प्राथमिक एंडपॉइंट ने रोगी-रिपोर्ट किए गए लक्षण माप को एक वस्तुनिष्ठ कार्यात्मक माप के साथ जोड़ा, डिज़ाइन ने mitiperstat से रोगियों को कैसा महसूस हुआ और वे कितनी दूर चल सके, दोनों पर लाभ प्रदर्शित करने की मांग की।

दोनों सह-प्राथमिक एंडपॉइंट चूक गए

जब प्राथमिक विश्लेषण के लिए दो mitiperstat खुराक समूहों को संयुक्त किया गया, तो कोई भी एंडपॉइंट प्लेसीबो से अलग नहीं हुआ। KCCQ-TSS पर, बेसलाइन से औसत परिवर्तन में प्लेसीबो-समायोजित अंतर –1.4 अंक था (95% विश्वास अंतराल –3.9 से 1.2; P = 0.29)। 6-मिनट चाल दूरी पर, संगत अंतर 3.8 मीटर था (95% CI –3.1 से 10.8; P = 0.28)।

कोई भी परिणाम सांख्यिकीय महत्व के करीब नहीं पहुँचा, और विश्वास अंतराल इतने सटीक थे कि छोटे उपचार प्रभाव से अधिक कुछ भी नकार सकें। लक्षण परिणाम संख्यात्मक रूप से गलत दिशा में था — mitiperstat पर मौजूद रोगियों ने प्लेसीबो वालों की तुलना में थोड़े खराब स्कोर बताए — हालाँकि यह अंतर संयोग की सीमा के भीतर था। चाल-दूरी का बिंदु अनुमान संख्यात्मक रूप से mitiperstat के पक्ष में था, लेकिन केवल कुछ मीटर से, और यह भी सांख्यिकीय रूप से कोई प्रभाव न होने से अप्रभेद्य था।

द्वितीयक एंडपॉइंट में कोई संकेत नहीं

तटस्थ परिणाम सह-प्राथमिक मापों से आगे तक फैला। ट्रायल रिपोर्ट के अनुसार, mitiperstat ने किसी भी द्वितीयक एंडपॉइंट में सुधार नहीं किया, जिसमें 48 सप्ताह तक ट्रैक किए गए नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स और सूजन मार्करों में परिवर्तन और 24 सप्ताह तक मूल्यांकित इकोकार्डियोग्राफिक पैरामीटर शामिल हैं।

उस शून्य निष्कर्ष की व्यापकता उल्लेखनीय है। कोई दवा लक्षण स्कोर को स्वयं उपकरण से जुड़े कारणों से चूक सकती है, लेकिन जब परिसंचारी बायोमार्कर और इमेजिंग-आधारित हृदय माप भी नहीं हिलते, तो लाभ की अनुपस्थिति माप समस्या से कम और परीक्षण की गई खुराकों पर वास्तविक नैदानिक प्रभाव की कमी से अधिक लगती है।

सुरक्षा और सहनशीलता

सुरक्षा पक्ष पर, तस्वीर आश्वस्त करने वाली थी। प्रतिकूल घटनाएँ और गंभीर प्रतिकूल घटनाएँ, जिनमें संक्रमण शामिल हैं, mitiperstat और प्लेसीबो समूहों में समान दरों पर हुईं। एक उल्लेखनीय अपवाद मैकुलोपापुलर रैश था, जो mitiperstat प्राप्त करने वाले 3.6% रोगियों में दिखा, जबकि प्लेसीबो वालों में 0.4% में।

वह त्वचा प्रतिक्रिया रिपोर्ट किए गए डेटा में सक्रिय उपचार को प्लेसीबो से अलग करने वाला एकमात्र सुरक्षा निष्कर्ष था। अन्यथा, दवा की सहनशीलता प्रोफ़ाइल प्लेसीबो के तुलनीय थी — जो किसी भी ऐसी चिकित्सा के लिए महत्वपूर्ण विचार है जो क्रोनिक स्थिति में दीर्घकालिक उपयोग के लिए हो।

इस परिणाम का क्या अर्थ है

लेखकों का निष्कर्ष सीधा है: mitiperstat सुरक्षित और अच्छी तरह सह्य था, लेकिन प्रिज़र्व्ड या हल्के रूप से कम इजेक्शन फ्रैक्शन वाले क्रोनिक हार्ट फेलियर में लक्षणों या व्यायाम कार्य में सुधार नहीं किया। इसलिए यह ट्रायल इस आबादी में नैदानिक लाभ के मार्ग के रूप में MPO अवरोध के लिए एक नकारात्मक परिणाम के रूप में खड़ा है, कम से कम अध्ययन की गई खुराकों और अवधि पर।

यह परिणाम एक अच्छी तरह समर्थित तंत्र और मापने योग्य रोगी लाभ के बीच खुल सकने वाले अंतर की याद दिलाता है। MPO से उत्पन्न ऑक्सीडेंट अभी भी नाइट्रिक ऑक्साइड की कमी, माइक्रोवैस्कुलर डिसफंक्शन, कार्डियोमायोसाइट कठोरता और फाइब्रोसिस में शामिल माने जाते हैं; यह ट्रायल उस जीव विज्ञान को उलटता नहीं है। जो यह दिखाने में विफल रहता है वह यह है कि इस एजेंट के साथ, इन रोगियों में, इस अवधि में, मार्ग पर हस्तक्षेप करने से वे कैसा महसूस करते हैं या कार्य करते हैं, बदलता है।

फेज़ 2b कार्यक्रम इसलिए मौजूद हैं ताकि प्रायोजक बड़े और अधिक महंगे पुष्टिकरण अध्ययनों के लिए प्रतिबद्ध होने से पहले संकेत का पता लगा सकें। यहाँ फेज़ 2b संकेत रोगी-रिपोर्ट किए गए और कार्यात्मक दोनों मापों पर अनुपस्थित था — ठीक वही स्थिति जिसकी पहचान के लिए ऐसे ट्रायल डिज़ाइन किए जाते हैं।

इससे हार्ट फेलियर अनुसंधान पर क्या प्रभाव पड़ता है

प्रिज़र्व्ड या हल्के रूप से कम इजेक्शन फ्रैक्शन वाला हार्ट फेलियर लंबे समय से दवा विकास के लिए एक कठिन क्षेत्र रहा है, और यह ट्रायल उस रिकॉर्ड में एक और तटस्थ परिणाम जोड़ता है। यह आबादी विषम है, स्थिति अक्सर कई अतिव्यापी प्रक्रियाओं से प्रेरित होती है, और पृष्ठभूमि चिकित्सा के ऊपर वृद्धिशील लाभ प्रदर्शित करना कठिन है।

विशेष रूप से mitiperstat के लिए, डेटा लक्षण या व्यायाम सुधार के बल पर इस संकेत को आगे बढ़ाने का समर्थन नहीं करते। क्या MPO मार्ग एक अलग रोगी चयन रणनीति, एक अलग खुराक दृष्टिकोण या एक अलग एंडपॉइंट के माध्यम से अभी भी व्यवहार्य साबित हो सकता है, यह एक खुला प्रश्न है जिसका उत्तर यह ट्रायल नहीं दे सकता।

मुख्य निष्कर्ष

• 711 रोगियों वाले एक फेज़ 2b ट्रायल में, MPO इनहिबिटर mitiperstat ने 40% से अधिक इजेक्शन फ्रैक्शन वाले हार्ट फेलियर में KCCQ-TSS या 6-मिनट चाल दूरी में सुधार नहीं किया।
• दोनों सह-प्राथमिक एंडपॉइंट 16 सप्ताह पर मूल्यांकित किए गए, जबकि उपचार 48 सप्ताह तक जारी रहा।
• कोई भी द्वितीयक एंडपॉइंट बेहतर नहीं हुआ, जिसमें नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स, सूजन मार्कर और इकोकार्डियोग्राफिक पैरामीटर शामिल हैं।
• प्रतिकूल और गंभीर प्रतिकूल घटनाएँ, जिनमें संक्रमण शामिल हैं, प्लेसीबो के समान थीं, mitiperstat पर मैकुलोपापुलर रैश अधिक बार था (3.6% बनाम 0.4%)।
• जाँचकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि दवा सुरक्षित और अच्छी तरह सह्य थी, लेकिन इस क्रोनिक हार्ट फेलियर आबादी में लक्षणों और व्यायाम कार्य के लिए अप्रभावी थी।

इस ट्रायल का मूल्य इसमें है कि यह क्या बाहर करता है। ऑक्सीडेटिव तनाव और हृदय कठोरता के बारे में एक तंत्र-आधारित सम्मोहक परिकल्पना का अब एक पर्याप्त, प्लेसीबो-नियंत्रित आबादी में परीक्षण किया गया है, और उत्तर नकारात्मक था। चिकित्सकों और दवा विकासकर्ताओं के लिए, यह एक उपयोगी, यद्यपि अप्रिय, साक्ष्य है — जो उस स्थिति में प्रभावी उपचारों की खोज को संकीर्ण करता है जिसे अभी भी उनकी आवश्यकता है।

यह लेख Nature Medicine की रिपोर्टिंग पर आधारित है। मूल लेख पढ़ें।