अल्जाइमर मस्तिष्क और सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड में सक्रिय meprin-β बढ़ा हुआ

एक अच्छी तरह से अध्ययन किए गए रोग में उपेक्षित एंजाइम

अल्जाइमर रोग को आंशिक रूप से मस्तिष्क में बीटा-एमिलॉयड के संचय से परिभाषित किया जाता है, जो एक पेप्टाइड है जो तब निकलता है जब एमिलॉयड प्रीकर्सर प्रोटीन (APP) को कई एंजाइमों की एक श्रृंखला द्वारा प्रसंस्कृत किया जाता है। इनमें β-सीक्रेटेज़ शामिल हैं, और वर्षों से उस समूह के एक सदस्य — BACE1 — ने शोध ध्यान का अत्यधिक हिस्सा खींचा है। स्पेन में एक दल अब रिपोर्ट करता है कि एक अलग प्रोटीन, meprin-β, अल्जाइमर रोग से पीड़ित लोगों के मस्तिष्क और सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड दोनों में बढ़े हुए और सक्रिय रूप में मौजूद है।

ये निष्कर्ष इंस्टीट्यूट फॉर न्यूरोसाइंसेज (IN) में अल्टर्ड मॉलिक्यूलर मैकेनिज्म इन अल्जाइमर'स डिजीज एंड डिमेंशिया प्रयोगशाला से आते हैं, जो मिगुएल हर्नांडेज़ यूनिवर्सिटी ऑफ एल्चे (UMH) और स्पेनिश नेशनल रिसर्च काउंसिल (CSIC) का संयुक्त केंद्र है। प्रयोगशाला का नेतृत्व Javier Sáez Valero करते हैं, जो इस अध्ययन के प्रमुख अन्वेषक भी हैं, जो Alzheimer's Research & Therapy में प्रकाशित हुआ था।

"अब तक, अधिकांश ध्यान अल्जाइमर रोग में एक प्रासंगिक β-सीक्रेटेज़ के रूप में BACE1 पर केंद्रित रहा है," Sáez Valero ने कहा। "हमारा काम दिखाता है कि एक अन्य प्रोटीन, meprin-β, है जिसका सक्रिय रूप इस रोग से पीड़ित लोगों के मस्तिष्क और सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड में बढ़ा हुआ है।"

लेखक इस परिणाम को meprin-β और बीटा-एमिलॉयड से जुड़ी प्रक्रियाओं के बीच संभावित संबंध के नए साक्ष्य के रूप में प्रस्तुत करते हैं, जो अल्जाइमर की पहचानों में से एक है। यह प्रस्तुति जानबूझकर संतुलित है: यह कार्य एक ऐसे संबंध की पहचान करता है जो अनुवर्ती अध्ययन के योग्य है, न कि रोग के सिद्ध तंत्र के रूप में।

सक्रिय और निष्क्रिय रूप विनिमेय नहीं हैं

Meprin-β एक एंजाइम है जो एक से अधिक अवस्थाओं में मौजूद हो सकता है, और शोधकर्ताओं ने उन अवस्थाओं को एकल माप के बजाय अलग-अलग प्रश्नों के रूप में माना। उन्होंने प्रोटीन के अपरिपक्व, निष्क्रिय रूप का विश्लेषण उसके परिपक्व, सक्रिय समकक्ष से स्वतंत्र रूप से किया।

• अपरिपक्व meprin-β: वह रूप जिसने अभी तक अपनी पूर्ण एंजाइमी क्षमता प्राप्त नहीं की है।
• परिपक्व meprin-β: सक्रिय रूप, जो लक्ष्य प्रोटीनों को काटने में सक्षम है।

यह पृथक्करण केवल एक तकनीकी विवरण से अधिक है। केवल एंजाइम का परिपक्व संस्करण ही उस प्रकार की क्लीवेज गतिविधि कर सकता है जो APP से बीटा-एमिलॉयड उत्पन्न करती है। यदि किसी अध्ययन में दोनों रूपों को एक साथ मिला दिया जाए, तो एंजाइमी गतिविधि में वास्तविक बदलाव निष्क्रिय प्रोटीन के पूल द्वारा कम या छिपाया जा सकता है, जिससे परिणाम की व्याख्या करना कठिन हो जाता है। रूपों को स्वतंत्र रूप से मापकर, दल विशेष रूप से यह रिपोर्ट कर सका कि सक्रिय प्रजाति ही है जो बढ़ती है।

Braak स्टेजिंग संकेत को रोग प्रगति से जोड़ती है

अल्जाइमर के बढ़ने पर क्या होता है, इसका पता लगाने के लिए, शोधकर्ताओं ने रोग के विभिन्न चरणों में लोगों से लिए गए फ्रंटल कॉर्टेक्स के नमूनों का अध्ययन किया और उनकी तुलना उन लोगों के नमूनों से की जिन्हें अल्जाइमर रोग नहीं था। ऊतक को Braak चरणों के अनुसार वर्गीकृत किया गया था, जो मस्तिष्क में रोगविज्ञान कितनी दूर फैल चुका है, इसका वर्णन करने के लिए व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला पैमाना है।

Meprin-β का सक्रिय रूप रोग के अधिक उन्नत चरणों में बढ़ा, जो उच्च Braak चरणों के अनुरूप था। यह वृद्धि रोग के प्रारंभिक चरणों में नहीं देखी गई। यह पैटर्न एक ऐसे प्रोटीन परिवर्तन की ओर संकेत करता है जो रोग के बढ़ने के साथ अधिक स्पष्ट हो जाता है, न कि शुरुआत से मौजूद एक स्थिर विशेषता।

प्रोटीन के बढ़े हुए स्तर सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड में भी पाए गए, जो मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी को घेरने वाला तरल है। मस्तिष्क ऊतक और तरल दोनों में संकेत मिलना महत्वपूर्ण है क्योंकि जीवित रोगियों में सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड मस्तिष्क ऊतक की तुलना में कहीं अधिक सुलभ है।

शोध के साथ आने वाली छवियों में प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (iPSCs) की कोशिका संवर्धन शामिल हैं, जिनमें न्यूरॉन हरे रंग में और एस्ट्रोसाइट्स लाल रंग में दिखाए गए हैं, जिसका श्रेय Carlos Avilés Granados को दिया गया है।

दूसरे β-सीक्रेटेज़ पर नज़र रखना क्यों उचित है

बीटा-एमिलॉयड स्वतः प्रकट नहीं होता। यह एक प्रसंस्करण श्रृंखला का उत्पाद है जो APP से शुरू होती है, और विशेष बिंदुओं पर APP को काटने वाले एंजाइम यह निर्धारित करते हैं कि पेप्टाइड कितना उत्पन्न होता है। BACE1 को लंबे समय से उस श्रृंखला में प्रमुख β-सीक्रेटेज़ माना जाता रहा है। नया कार्य इस विचार को बल देता है कि अन्य एंजाइम, जिनमें meprin-β भी शामिल है, समान कार्य कर सकते हैं और रोग की जीव विज्ञान के लिए प्रासंगिक हो सकते हैं।

APP पर कार्य करने वाले एंजाइम अध्ययन के लिए आकर्षक हैं क्योंकि वे उस पेप्टाइड के अपस्ट्रीम में स्थित हैं जो इतने अल्जाइमर शोध के केंद्र में है। यदि एक से अधिक एंजाइम बीटा-एमिलॉयड उत्पन्न कर सकते हैं, तो अभिनेताओं की पूरी सूची का मानचित्रण करना रोग को समझने का हिस्सा बन जाता है — भले ही उनमें से किसी को भी संभावित लक्ष्य के रूप में विचार किया जाए।

अध्ययन क्या स्थापित करता है और क्या नहीं, यह स्पष्ट रूप से बताने योग्य है:

• यह रिपोर्ट करता है कि meprin-β का सक्रिय रूप अधिक उन्नत Braak चरणों में मस्तिष्क में बढ़ा हुआ है।
• यह अल्जाइमर रोग से पीड़ित लोगों के सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड में प्रोटीन के बढ़े हुए स्तर की रिपोर्ट करता है।
• यह बीटा-एमिलॉयड से संबंधित प्रक्रियाओं के साथ संभावित संबंध के साक्ष्य प्रस्तुत करता है, जैसा कि लेखक वर्णित करते हैं।
• यह नहीं दिखाता कि meprin-β रोग को चलाता है, और न ही यह कि इसकी गतिविधि को कम करने से रोग का पाठ्यक्रम बदल जाएगा।

खुले रहने वाले प्रश्न

परिणाम जितने उत्तर देते हैं उतने ही प्रश्न भी उठाते हैं, और दल की अपनी प्रस्तुति स्वीकार करती है कि अंतर्निहित जीव विज्ञान अनसुलझा है। डेटा से कई जांच दिशाएँ स्वाभाविक रूप से निकलती हैं:

• क्या सक्रिय meprin-β में वृद्धि बीटा-एमिलॉयड के संचय से पहले, उसके साथ, या उसके बाद होती है?
• रोग के समान चरणों में meprin-β गतिविधि BACE1 गतिविधि से कैसे तुलना करती है?
• क्या सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड में पाई गई वृद्धि रोगियों में विश्वसनीय रूप से मापने के लिए पर्याप्त सुसंगत है?
• क्या अपरिपक्व और परिपक्व रूप फ्रंटल कॉर्टेक्स से परे मस्तिष्क क्षेत्रों में अलग व्यवहार करते हैं?

मुख्य बात

यह अध्ययन अल्जाइमर रोग में नज़र रखने योग्य एंजाइमों की छोटी सूची में एक प्रोटीन जोड़ता है। Meprin-β, जो लंबे समय से BACE1 की छाया में रहा है, इस स्थिति से पीड़ित लोगों के मस्तिष्क और सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड में बढ़े हुए सक्रिय रूप में प्रकट होता है, और यह वृद्धि फ्रंटल कॉर्टेक्स के नमूनों में अधिक उन्नत Braak चरणों के साथ मेल खाती है। लेखक कारणात्मक भूमिका का दावा करने से बचते हैं, और इसके बजाय निष्कर्षों को बीटा-एमिलॉयड-संबंधित प्रक्रियाओं के साथ संभावित संबंध के साक्ष्य के रूप में वर्णित करते हैं।

उस क्षेत्र के लिए जिसने वर्षों तक एक ही β-सीक्रेटेज़ पर ध्यान केंद्रित किया है, यह मानचित्र में एक सार्थक जोड़ है — और अल्जाइमर मस्तिष्क में APP को और क्या काट रहा है, इस पर अधिक बारीकी से देखने का निमंत्रण है।

यह लेख Medical Xpress की रिपोर्टिंग पर आधारित है। मूल लेख पढ़ें।