La méprine-β active est élevée dans le cerveau et le liquide céphalorachidien des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer

Une enzyme négligée dans une maladie bien étudiée

La maladie d'Alzheimer se définit en partie par l'accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau, un peptide libéré lorsque la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) est traitée par une série d'enzymes. Parmi celles-ci figurent les β-sécrétases, et pendant des années, un membre de ce groupe — BACE1 — a absorbé la part écrasante de l'attention des chercheurs. Une équipe en Espagne rapporte maintenant qu'une protéine différente, la méprine-β, est présente sous une forme élevée et active à la fois dans le cerveau et dans le liquide céphalorachidien des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.

Les résultats proviennent du laboratoire Altered Molecular Mechanism in Alzheimer's Disease and Dementia de l'Institut des neurosciences (IN), un centre conjoint de l'Université Miguel Hernández d'Elche (UMH) et du Conseil supérieur de la recherche scientifique espagnol (CSIC). Le laboratoire est dirigé par Javier Sáez Valero, qui est également le chercheur principal de l'étude, publiée dans Alzheimer's Research & Therapy.

« Jusqu'à présent, une grande partie de l'attention s'est concentrée sur BACE1 comme β-sécrétase pertinente dans la maladie d'Alzheimer », a déclaré Sáez Valero. « Notre travail montre qu'il existe une autre protéine, la méprine-β, dont la forme active est augmentée dans le cerveau et le liquide céphalorachidien des personnes atteintes de cette maladie. »

Les auteurs présentent le résultat comme une nouvelle preuve d'une relation possible entre la méprine-β et les processus associés à la bêta-amyloïde, l'un des marqueurs de la maladie d'Alzheimer. Ce cadrage est délibérément mesuré : le travail identifie une association qui mérite un suivi, et non un mécanisme de maladie prouvé.

Les formes active et inactive ne sont pas interchangeables

La méprine-β est une enzyme qui peut exister dans plus d'un état, et les chercheurs ont traité ces états comme des questions distinctes plutôt que comme une mesure unique. Ils ont analysé la forme immature et inactive de la protéine indépendamment de sa contrepartie mature et active.

• Méprine-β immature : la forme qui n'a pas encore acquis sa pleine capacité enzymatique.
• Méprine-β mature : la forme active, capable de cliver les protéines cibles.

Cette séparation est plus qu'un détail technique. Seule la version mature de l'enzyme peut exercer le type d'activité de clivage qui produit la bêta-amyloïde à partir de l'APP. Si une étude regroupait les deux formes, un véritable changement d'activité enzymatique pourrait être dilué ou masqué par le pool de protéines inactives, rendant le résultat plus difficile à interpréter. En mesurant les formes indépendamment, l'équipe a pu rapporter spécifiquement que c'est l'espèce active qui augmente.

La stadification de Braak lie le signal à la progression de la maladie

Pour retracer ce qui se passe à mesure que la maladie d'Alzheimer progresse, les chercheurs ont étudié des échantillons de cortex frontal prélevés chez des personnes à différents stades de la maladie et les ont comparés à des échantillons de personnes non atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les tissus ont été classés selon les stades de Braak, l'échelle largement utilisée pour décrire l'étendue de la propagation de la pathologie dans le cerveau.

La forme active de la méprine-β augmentait aux stades plus avancés de la maladie, correspondant à des stades de Braak plus élevés. Cette augmentation n'a pas été observée aux stades précoces. Le schéma indique un changement protéique qui devient plus prononcé à mesure que la maladie progresse, plutôt qu'une caractéristique constante présente dès le départ.

Des niveaux élevés de la protéine ont également été trouvés dans le liquide céphalorachidien, le fluide qui entoure le cerveau et la moelle épinière. Trouver un signal à la fois dans le tissu cérébral et dans le liquide est important car le liquide céphalorachidien est bien plus accessible que le tissu cérébral chez les patients vivants.

L'imagerie accompagnant la recherche comprend des cultures cellulaires de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), avec les neurones en vert et les astrocytes en rouge, créditées à Carlos Avilés Granados.

Pourquoi une seconde β-sécrétase mérite d'être suivie

La bêta-amyloïde n'apparaît pas spontanément. Elle est le produit d'une chaîne de traitement qui commence avec l'APP, et les enzymes qui coupent l'APP à des points particuliers déterminent la quantité de peptide générée. BACE1 a longtemps été considérée comme la principale β-sécrétase de cette chaîne. Le nouveau travail renforce l'idée que d'autres enzymes, dont la méprine-β, peuvent remplir une fonction similaire et pourraient être pertinentes pour la biologie de la maladie.

Les enzymes qui agissent sur l'APP sont intéressantes à étudier car elles se situent en amont du peptide au centre de tant de recherches sur la maladie d'Alzheimer. Si plus d'une enzyme peut générer la bêta-amyloïde, alors cartographier l'ensemble des acteurs fait partie de la compréhension de la maladie elle-même — avant même que l'un d'eux ne soit envisagé comme cible possible.

Ce que l'étude établit et ce qu'elle n'établit pas mérite d'être énoncé clairement :

• Elle rapporte que la forme active de la méprine-β est élevée dans le cerveau aux stades de Braak plus avancés.
• Elle rapporte des niveaux élevés de la protéine dans le liquide céphalorachidien des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
• Elle offre des preuves d'une relation possible avec les processus liés à la bêta-amyloïde, comme le décrivent les auteurs.
• Elle ne montre pas que la méprine-β est à l'origine de la maladie, ni que réduire son activité modifierait son cours.

Questions qui restent ouvertes

Les résultats soulèvent autant de questions qu'ils en résolvent, et le cadrage de l'équipe reconnaît que la biologie sous-jacente n'est pas élucidée. Plusieurs pistes de recherche découlent naturellement des données :

• L'augmentation de la méprine-β active précède-t-elle, accompagne-t-elle ou suit-elle l'accumulation de bêta-amyloïde ?
• Comment l'activité de la méprine-β se compare-t-elle à l'activité de BACE1 aux mêmes stades de la maladie ?
• L'augmentation détectée dans le liquide céphalorachidien est-elle suffisamment cohérente pour être mesurée de manière fiable chez les patients ?
• Les formes immature et mature se comportent-elles différemment dans les régions cérébrales au-delà du cortex frontal ?

L'essentiel

L'étude ajoute une protéine à la courte liste d'enzymes à surveiller dans la maladie d'Alzheimer. La méprine-β, longtemps dans l'ombre de BACE1, apparaît sous une forme active élevée dans les cerveaux et le liquide céphalorachidien des personnes atteintes, et l'augmentation suit les stades de Braak plus avancés dans les échantillons de cortex frontal. Les auteurs s'abstiennent de revendiquer un rôle causal, décrivant plutôt les résultats comme des preuves d'une relation possible avec les processus associés à la bêta-amyloïde.

Pour un domaine qui a passé des années concentré sur une seule β-sécrétase, c'est un ajout significatif à la carte — et une invitation à examiner de plus près ce qui d'autre coupe l'APP dans le cerveau Alzheimer.

Cet article est basé sur un reportage de Medical Xpress. Lire l'article original.