Una idea probada alcanza un hito
El descubrimiento moderno de fármacos ha estado dominado durante mucho tiempo por metáforas simples. Un receptor es un candado, un ligando es una llave, y una enfermedad puede tratarse bloqueando que se abra. En la práctica, esto ha producido una generación de medicamentos eficaces, pero también ha dejado enteras familias de proteínas fuera de alcance. Muchas proteínas relevantes para la enfermedad no tienen un bolsillo bien definido, ni un sitio activo claro, ni una manera obvia de silenciarlas con un inhibidor convencional.
Para un número creciente de investigadores, la solución es dejar de pensar en proteínas individuales y empezar a pensar en el espacio entre ellas. Las células controlan rutinariamente su comportamiento acercando proteínas entre sí. Las quinasas se encuentran con sustratos, las ligasas E3 se encuentran con sus dianas, los factores de transcripción se encuentran con coactivadores. Si un fármaco puede dictar qué proteínas interactúan, entonces puede apropiarse de la propia maquinaria reguladora de la célula para ejecutar una instrucción terapéutica. Esa idea, llamada proximidad inducida, acaba de recibir un respaldo clínico निर्णante con el primer PROTAC aprobado para el cáncer de mama.
PROTAC: hacer que la proximidad haga el trabajo
Un PROTAC, sigla de chimera dirigida a la proteólisis, es una molécula bifuncional cuyos dos extremos están unidos por un enlazador. Un extremo está diseñado para unirse a una proteína diana de interés. El otro recluta una ligasa E3 de ubiquitina, una enzima que normalmente marca proteínas para su destrucción. Cuando ambos extremos están ocupados y las dos proteínas quedan próximas, la ligasa comienza a añadir cadenas de ubiquitina a la proteína diana. La proteína ubiquitinada es reconocida por el proteasoma, un gran complejo proteolítico, y degradada.
Como el PROTAC solo aproxima catalíticamente las proteínas, su efecto es catalítico y no estequiométrico. Una sola molécula puede guiar múltiples ciclos de degradación. Este diseño también significa que la proteína diana no tiene por qué ser una enzima, ni necesita un sitio profundo y susceptible de ser inhibido por un fármaco. Solo tiene que poder unirse mediante algún fragmento de molécula pequeña, y muchas proteínas no farmacables tienen bolsillos superficiales o surcos poco profundos que pueden permitir esa unión.
Durante las últimas dos décadas, los PROTAC pasaron de ser curiosidades moleculares a terapias experimentales refinadas. Los químicos mejoraron su permeabilidad, estabilidad metabólica, selectividad y especificidad por ligasas relevantes para cada tejido. Los investigadores traslacionales aprendieron a medir la degradación in vivo y a seguir las respuestas farmacodinámicas. Pero hasta hace poco, al campo le faltaba la forma más útil de validación: la aprobación regulatoria de un PROTAC como tratamiento para una enfermedad importante.
Una aprobación en cáncer de mama y su significado
Por eso, la luz verde regulatoria para un PROTAC en cáncer de mama es mucho más que otro nuevo fármaco oncológico. Es una validación pública, regulatoria y comercial de un mecanismo que muchos escépticos consideraban antes demasiado ingenioso para funcionar fuera del laboratorio. La aprobación demuestra que un fármaco de proximidad inducida puede formularse, administrarse y tolerarse con suficiente seguridad como para obtener el respaldo regulatorio para una indicación de tumor sólido.
El cáncer de mama es un contexto especialmente significativo para esa prueba. Muchos cánceres de mama están impulsados por receptores hormonales esteroideos que regulan el crecimiento de las células tumorales. La resistencia a la terapia endocrina suele surgir por mutaciones que alteran la actividad del receptor o por isoformas de empalme que protegen al receptor de la degradación. Un PROTAC que marque al receptor para su destrucción puede eliminar la proteína completa, en lugar de limitarse a ocupar su sitio de unión al ligando, y por tanto puede eludir varios mecanismos de resistencia.
Dicho esto, el significado va mucho más allá del cáncer de mama. La aprobación exitosa esencialmente reinicia la evaluación del riesgo para otros programas de proximidad inducida. Los patrocinadores e investigadores académicos que han pasado años desarrollando pegamentos moleculares, PROTAC y moléculas afines ahora pueden señalar un precedente claro: una molécula que funciona acercando proteínas y que ha superado todos los obstáculos exigidos por la ciencia regulatoria.
Una caja de herramientas de proximidad en expansión
El término proximidad inducida abarca más que la degradación de proteínas. El mismo control espacial puede utilizarse para promover otros eventos posraduccionales. Los investigadores están diseñando compuestos que acerquen una quinasa a un sustrato para que ocurra una fosforilación concreta; otros están construyendo moléculas que reclutan una desubiquitinasa para eliminar ubiquitina y estabilizar una proteína. También hay activadores habilitados por proximidad, en los que una proteína se acerca a una enzima que la activa, e inhibidores habilitados por proximidad que redirigen una enzima hacia una diana que normalmente no alcanzaría.
Esto amplía el espacio de posibles dianas y mecanismos terapéuticos. Una enfermedad puede tratarse mejor aumentando la cantidad de una proteína protectora en lugar de eliminar una dañina. O puede tratarse editando el estado posraduccional de una proteína de forma que cambie su tráfico, su señalización o su interacción con socios moleculares. La misma arquitectura modular que está en el corazón de un PROTAC puede adaptarse para esos fines, sustituyendo un dominio efector por otro.
Qué viene después de la primera aprobación
Con una prueba de concepto en la mano, el campo afronta ahora un desafío bien conocido: convertir el primer éxito en una plataforma duradera. Se espera que los grupos de química industrial aceleren los esfuerzos para ampliar las bibliotecas de warheads, enlazadores y ligandos de ligasa. La optimización de la biodisponibilidad oral y de la exposición tisular sigue siendo difícil para estas moléculas relativamente grandes, y cada nueva diana debe emparejarse cuidadosamente con una ligasa que se exprese en el tejido adecuado y en niveles suficientes.
No obstante, la aprobación también impulsa el desarrollo de diagnósticos complementarios y biomarcadores que puedan identificar a los pacientes cuyos tumores dependan más de la proteína diana. Permite estudios más claros de la resistencia adquirida a los degradadores, lo que a su vez impulsará el diseño de agentes de segunda generación. Y crea un incentivo para evaluar más ampliamente los fármacos de proximidad inducida en contextos clínicos donde los inhibidores tradicionales solo han mostrado una eficacia modesta.
Un punto de inflexión médico
El primer PROTAC aprobado para el cáncer de mama no es el final de la historia, sino el inicio de un nuevo capítulo. Al demostrar que un fármaco puede funcionar acercando proteínas entre sí, reafirma un principio más profundo de la biología celular: la proximidad es una forma antigua y ubicua de control celular. A medida que más investigadores aprendan a manipular ese principio, el conjunto de dianas farmacables se ampliará mucho más allá de los bolsillos convencionales y los sitios activos que han dominado el siglo pasado del desarrollo de fármacos.
El artículo de Nature Medicine que acompaña la noticia capta este cambio con precisión. La proximidad inducida, que alguna vez fue una curiosidad de laboratorio, ha alcanzado su madurez. El camino desde la primera idea de degradador hasta un tratamiento aprobado ha sido largo, pero ha abierto una ruta que los medicamentos del futuro, para el cáncer y más allá, pueden seguir con creciente confianza.
Este artículo se basa en la cobertura de Nature Medicine. Leer el artículo original.
Originally published on nature.com
