La mayoría de los anestésicos locales utilizados en medicina pierden su efecto en un plazo de ocho a 12 horas, o como máximo un día. Ese margen suele ser suficiente para un procedimiento de rutina, pero resulta muy insuficiente para los pacientes que necesitan un alivio sostenido tras una cirugía, un traumatismo o un dolor persistente. Un equipo de investigación del Boston Children's Hospital ha informado ahora de un sistema inyectable de administración de fármacos que mantuvo los nervios adormecidos durante dos a tres semanas en ratas, en comparación con las aproximadamente cuatro a ocho horas de una formulación comercial ampliamente utilizada que se probó junto a él.
Los hallazgos, publicados en Nature Biomedical Engineering, apuntan a una forma de prolongar la duración efectiva de anestésicos que ya se encuentran en uso clínico. Dado que los bloqueos nerviosos tienden a durar más en humanos que en ratas, los investigadores sugieren que el enfoque podría traducirse en un control del dolor significativamente más prolongado en las personas, y podría tener implicaciones para otros tipos de dolor también.
Cómo los liposomas controlan la liberación del fármaco
Durante décadas, los médicos han recurrido a los liposomas —pequeñas esferas de moléculas grasas conocidas como lípidos— como vehículos de administración gradual de fármacos que transportan el medicamento por el cuerpo y permiten que se libere lentamente en lugar de hacerlo todo de una vez.
La composición de esos liposomas determina la rapidez con la que el fármaco se escapa, y esa velocidad importa en dos direcciones al mismo tiempo:
- Una fuga más rápida produce un efecto farmacológico más fuerte durante un período más corto.
- Una fuga más rápida también aumenta el riesgo de una mayor toxicidad.
Una formulación que libera su carga lentamente, por tanto, no es simplemente más conveniente. Puede ampliar la diferencia entre una dosis terapéutica y una dañina, manteniendo las concentraciones del fármaco en un rango útil durante más tiempo en lugar de alcanzar un pico y luego desvanecerse.
Una suposición sobre los lípidos fluidos se desmorona
Hasta ahora, los investigadores creían en general que las moléculas de fármaco escapaban más rápido de los liposomas construidos con lípidos más "fluidos", y más lentamente de los más rígidos y compactos. Yuan Wang, Ph.D., ingeniero de investigación en el laboratorio de Daniel Kohane, M.D., Ph.D., dio la vuelta a esa expectativa.
Wang demostró que los liposomas fabricados con lípidos más fluidos en realidad liberan fármacos hidrofílicos —moléculas que se mezclan bien con el agua o se disuelven en ella— de forma extremadamente lenta. En otras palabras, la relación entre la fluidez de la membrana y la velocidad de liberación depende del tipo de fármaco transportado, y para los fármacos afines al agua la regla convencional parece invertirse.
Una forma de hacer que un lípido sea más fluido es añadir muchos dobles enlaces químicos a sus colas. Esos dobles enlaces impiden que los lípidos se empaqueten tan estrechamente, que es precisamente lo que afloja la membrana. El equipo utilizó esa propiedad como una palanca de diseño en lugar de como una desventaja.
Esferas similares a cebollas y un camino de salida más largo
A través de una serie de intrincados experimentos, los investigadores encontraron una explicación estructural para la sorpresa. Los liposomas construidos con muchos dobles enlaces adoptaron una arquitectura multicompartimental, mientras que los liposomas sin esos enlaces formaron una forma esférica simple.
Esa diferencia en la geometría cambia la distancia que debe recorrer una molécula de fármaco. En los liposomas con alto contenido de dobles enlaces, un fármaco hidrofílico encuentra muchas más barreras lipídicas en su camino de salida, y cada barrera adicional ralentiza aún más la liberación.
"Las membranas más fluidas de los liposomas con muchos dobles enlaces pueden ser más fáciles de atravesar, pero el mayor número de barreras ralentiza la liberación del fármaco", dijo Wang. Los liposomas más fluidos con abundantes dobles enlaces pueden organizarse en esferas concéntricas —capas muy parecidas a una cebolla— o posiblemente en esferas anidadas dentro de esferas.
Dos a tres semanas de adormecimiento en ratas
El resultado práctico de esa arquitectura fue un bloqueo nervioso que superó ampliamente en duración a la formulación de comparación. En ratas, el nuevo inyectable de liberación lenta produjo efectos anestésicos que duraron de dos a tres semanas, mientras que la formulación comercial adormeció los nervios solo durante unas cuatro a ocho horas.
Esa diferencia es especialmente notable porque los animales de laboratorio no son el caso de prueba más indulgente. Según los investigadores, los bloqueos nerviosos en humanos tienden a funcionar durante más tiempo que en las ratas, lo que plantea la posibilidad de que una versión humana de la formulación pudiera prolongar el alivio aún más allá del estándar actual.
Qué podrían cambiar los bloqueos nerviosos de mayor duración
Si el efecto se mantiene en pruebas adicionales, las implicaciones van mucho más allá del quirófano:
- Los pacientes que se recuperan de una cirugía podrían recibir días o semanas de adormecimiento localizado con una sola inyección, en lugar de un régimen de dosis repetidas.
- Los traumatismos y ciertas afecciones de dolor crónico podrían manejarse con menos procedimientos repetidos y menos interrupciones para los pacientes.
- Los anestésicos existentes, en lugar de fármacos completamente nuevos, podrían ganar una acción sustancialmente más prolongada mediante la reformulación.
Los investigadores señalan que el avance podría extender sustancialmente la duración efectiva de los anestésicos ya en uso, y que podría tener implicaciones para otros tipos de dolor. Esa amplitud proviene de la naturaleza del mecanismo: la innovación reside en cómo se envasa y se libera un fármaco, no en la molécula del fármaco en sí.
Preguntas que quedan por responder
Los resultados provienen de experimentos con animales, y trasladarlos a la práctica clínica requeriría ensayos en humanos junto con una cuidadosa atención a la seguridad. Los bloqueos nerviosos de acción prolongada plantean consideraciones propias: adormecimiento prolongado, la necesidad de confirmar que la exposición prolongada al fármaco no daña el tejido nervioso, y la cuestión práctica de si un bloqueo de semanas de duración conviene a cada paciente y a cada procedimiento.
Aun así, el estudio desafía una suposición de larga data sobre cómo se comportan los liposomas y convierte el descubrimiento en un principio de diseño. Al dilucidar por qué las membranas fluidas con muchos dobles enlaces retienen los fármacos hidrosolubles de forma tan eficaz, el equipo del Boston Children's Hospital ha esbozado una vía hacia el alivio del dolor medido en semanas en lugar de horas, un calendario que los anestésicos locales actuales simplemente no pueden alcanzar.
Este artículo se basa en la cobertura de Medical Xpress. Lea el artículo original.
Originally published on medicalxpress.com
