Por qué las células inmunitarias se agotan
La inmunoterapia, que recluta el propio sistema inmunitario del paciente para combatir la enfermedad, ha prolongado la supervivencia de algunos adultos y niños con cáncer. Sin embargo, esta estrategia ha tenido dificultades contra muchos tumores sólidos pediátricos. Un obstáculo importante es que las células T encargadas de destruir las células cancerosas pueden perder su eficacia en un proceso que los investigadores denominan agotamiento, un estado en el que las células inmunitarias siguen presentes pero funcionan deficientemente.
Las células T CD8+ son la rama del sistema inmunitario responsable de destruir las células infectadas por virus o que se han vuelto cancerosas. Cuando estas células se enfrentan a señales relacionadas con la enfermedad durante períodos prolongados —la presión antigénica incesante de un tumor sólido en crecimiento o de una infección viral crónica— se sobreexcitan. Esa sobreexcitación sostenida las deja menos sensibles a la interleucina-2 (IL-2), una señal clave de estimulación de las células T. Atrapadas en un estado de agotamiento con función limitada, ya no pueden impedir que un tumor o una infección progresen.
Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude se propusieron encontrar la conexión molecular entre la sobreexcitación crónica y el agotamiento, con la esperanza de que identificarla revelara una forma de prevenir el colapso de la función de las células T. Su búsqueda apuntó a un solo gen: ZMYND8. Los hallazgos se publicaron en Nature.
Un freno molecular llamado ZMYND8
En condiciones normales, la proteína codificada por ZMYND8 actúa como un freno sobre la actividad de determinados genes, incluido el gen del receptor de IL-2, Il2ra. Al restringir la expresión de ese receptor, ZMYND8 limita la intensidad con la que una célula T puede responder a la señalización de IL-2.
El estudio muestra que este freno puede ser secuestrado. Las infecciones virales crónicas y algunos cánceres parecen capaces de apropiarse de ZMYND8, utilizándolo para desactivar las vías de activación que, de otro modo, mantendrían a las células T activas. En efecto, un mecanismo de control que normalmente ayuda a mantener equilibradas las respuestas inmunitarias se vuelve contra el huésped.
Los autores describen ZMYND8 como un reostato epigenético: un dial más que un simple interruptor de encendido y apagado. Según el modelo, la estimulación antigénica crónica (lo que los investigadores denominan "señal 1") impulsa a ZMYND8 a suprimir la señalización de citocinas (denominada "señal 3"), y esa combinación encierra a las células en el estado de agotamiento.
Dos señales, un circuito roto
La activación de las células T depende de la convergencia de múltiples entradas. El reconocimiento del antígeno le indica a una célula T qué atacar, mientras que las señales de citocinas como la IL-2 le indican con qué vigor responder y cuánto tiempo persistir. Cuando la señal antigénica no cesa, ZMYND8 intensifica su represión del brazo de las citocinas, y las dos vías pierden el equilibrio. Una célula que debería expandirse y atacar, en cambio, se apaga. Este marco ayuda a explicar por qué el agotamiento no es simplemente una cuestión de células que se quedan sin energía, sino de un programa genético activo que las frena.
Qué ocurre cuando se elimina el gen
Para comprobar si ZMYND8 era una causa y no solo un marcador del agotamiento, el equipo de St. Jude eliminó Zmynd8 y observó las consecuencias. La función de las células T CD8+ mejoró tanto contra tumores como contra infecciones crónicas, lo que sugiere que el gen es un verdadero impulsor del fenotipo agotado y no un simple espectador incidental.
"Ahora podemos tener una forma de superar el agotamiento de las células T CD8+ y mejorar su función", afirmó el autor correspondiente Hongbo Chi, Ph.D., presidente del Departamento de Inmunología de St. Jude. Señaló que, cuando se eliminó el gen, mejoró la función de las células T CD8+ contra tumores e infecciones crónicas, lo que indica un posible nuevo objetivo terapéutico que explorar para fortalecer estas terapias.
Cabe destacar que el beneficio no dependió de combinar la intervención con una inmunoterapia existente. La eliminación del gen mejoró por sí sola las respuestas antitumorales y antivirales. Los resultados sugieren además que atacar ZMYND8 podría actuar de forma sinérgica con la inmunoterapia, amplificando potencialmente el efecto de tratamientos que ya están en uso clínico.
Por qué esto importa para los tumores sólidos pediátricos
Los tumores sólidos pediátricos han demostrado ser especialmente resistentes a la inmunoterapia, y el agotamiento de las células T es una de las razones. Un objetivo que restaure el vigor de las células T podría ampliar el alcance de tratamientos que actualmente solo ayudan a un subconjunto de pacientes, extendiendo los beneficios ya observados en algunos cánceres de adultos y niños a enfermedades más difíciles de tratar.
El atractivo de un regulador epigenético como objetivo es que se sitúa aguas arriba de muchos efectos posteriores. En lugar de intentar forzar la acción de una sola citocina o receptor, reducir ZMYND8 podría liberar todo un programa de activación que el agotamiento había silenciado. Esa posición aguas arriba también lo convierte en un candidato atractivo para enfoques de combinación, en los que una sola intervención podría hacer que las terapias existentes funcionen mejor en lugar de reemplazarlas por completo.
Preguntas que quedan por responder
El estudio establece un mecanismo y una prueba de concepto, pero traducir el hallazgo en una terapia lista para pacientes requerirá bastante más trabajo. Los investigadores tendrán que desarrollar formas de atacar el gen o su proteína de manera selectiva y temporal, y determinar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.
La seguridad es otra cuestión abierta. El mismo freno que limita las respuestas de las células T también puede proteger los tejidos de una inflamación excesiva, por lo que eliminarlo por completo podría conllevar riesgos que un enfoque terapéutico cuidadosamente controlado tendría que evitar. Los científicos también querrán saber si suprimir ZMYND8 ayuda en los tumores sólidos donde el estado de agotamiento está más profundamente arraigado, y si el efecto se mantiene en distintos tipos de infección crónica.
Por ahora, el trabajo ofrece algo de lo que carecía el campo: un asidero molecular específico para un problema que ha limitado el alcance de la inmunoterapia. Si futuros estudios confirman que ZMYND8 puede modularse de forma segura, el gen podría convertirse en un objetivo para una nueva clase de tratamientos diseñados para mantener a las células T luchando mucho después de que normalmente se rendirían.
Puntos clave
- Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude identificaron ZMYND8 como un regulador importante del agotamiento de las células T CD8+, y publicaron los resultados en Nature.
- Normalmente, ZMYND8 actúa como un freno molecular sobre genes como el gen del receptor de IL-2, Il2ra, limitando la capacidad de respuesta de las células T a la señalización de IL-2.
- Las infecciones virales crónicas y algunos cánceres pueden apropiarse de ZMYND8, desactivando las vías de activación y encerrando a las células T en un estado de agotamiento.
- La eliminación de Zmynd8 mejoró la función de las células T CD8+ contra tumores e infecciones crónicas, y el enfoque podría funcionar de forma sinérgica con la inmunoterapia existente.
- El hallazgo podría ayudar a abordar el éxito limitado de la inmunoterapia contra muchos tumores sólidos pediátricos, aunque las aplicaciones clínicas aún están a años de distancia.
Este artículo se basa en la cobertura de Medical Xpress. Lea el artículo original.
Originally published on medicalxpress.com
