Un nuevo modelo para un problema difícil del tratamiento del cáncer
Los inhibidores de puntos de control inmunitario han transformado la atención oncológica al ayudar al sistema inmunitario a reconocer y atacar los tumores. Pero la misma activación inmunitaria puede volverse contra los tejidos sanos. Estos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario pueden ser lo bastante graves como para requerir hospitalización, obligar a los pacientes a suspender el tratamiento y limitar su capacidad de beneficiarse de la inmunoterapia.
Investigadores de la Universidad de Pittsburgh informan de una nueva forma de estudiar este problema en ratones. Su trabajo, publicado en Cell, identifica las células inmunitarias inestables o “frágiles” como un factor importante de los efectos secundarios inflamatorios asociados con los inhibidores de puntos de control. También indica que la dieta y el microbioma intestinal pueden influir en la gravedad de esos efectos secundarios.
Los hallazgos no establecen un nuevo tratamiento para los pacientes. Sin embargo, proporcionan un sistema preclínico diseñado para reflejar más de cerca la variabilidad observada en las personas que reciben inmunoterapia contra el cáncer. Esto podría ayudar a los investigadores a estudiar por qué los eventos adversos aparecen en algunos pacientes y no en otros, y a probar métodos destinados a reducir la inflamación tóxica sin menoscabar el beneficio anticanceroso.
Por qué es difícil predecir los eventos adversos
Los inhibidores de puntos de control están diseñados para liberar los frenos de la actividad inmunitaria. Esta estrategia puede producir respuestas duraderas contra algunos tipos de cáncer, pero también puede alterar la tolerancia inmunitaria normal. La inflamación resultante puede afectar a distintos tejidos y variar mucho de un paciente a otro.
Según el equipo de Pittsburgh, hasta el 25% de las personas tratadas con inhibidores de puntos de control inmunitario presentan eventos adversos graves. Los investigadores también describen estos eventos como un problema importante para la calidad de vida: en algunos casos, la complicación puede poner fin por completo al tratamiento. La Food and Drug Administration de Estados Unidos no ha aprobado tratamientos específicos para estos eventos.
Esta variabilidad ha dificultado el modelado de la enfermedad. Los sistemas existentes en ratones a menudo han dependido de animales modificados genéticamente o de condiciones experimentales que no capturan la diversidad de estados inmunitarios y microbianos presentes en los pacientes. Como resultado, los investigadores se han enfrentado a una brecha entre una complicación clínicamente importante y los modelos de laboratorio adecuados para explicarla.
Un enfoque preclínico basado en la dieta
Los investigadores de Pittsburgh partieron de una pregunta práctica: si factores habituales relacionados con el estilo de vida, especialmente la dieta y el microbioma intestinal, podrían moldear el sistema inmunitario del huésped antes de que comenzara la inmunoterapia. Crearon un modelo en ratones alimentando a los animales con una dieta especial similar a la humana antes y durante el tratamiento con inhibidores de puntos de control.
Según el informe, el modelo resultante reprodujo varias características inmunitarias y del microbioma asociadas con eventos adversos en humanos. En lugar de depender únicamente de la manipulación genética, el enfoque utiliza la dieta para crear condiciones en las que puedan observarse y estudiarse las respuestas inflamatorias vinculadas al tratamiento.
Este diseño es importante porque la dieta puede afectar a las comunidades de microbios que viven en el intestino, y esos microbios, a su vez, pueden influir en la actividad inmunitaria. El estudio informa de que tanto la dieta como la composición del microbioma afectaron a la gravedad del efecto secundario en los ratones. Los investigadores no presentaron el resultado como una recomendación dietética para las personas que reciben inmunoterapia. En cambio, apunta a variables que quizá deban tenerse en cuenta al intentar comprender por qué la toxicidad difiere entre pacientes.
Las células inmunitarias frágiles surgen como objetivo
El trabajo se centra en células inmunitarias frágiles que se volvieron inestables en el modelo y contribuyeron a la inflamación. El equipo descubrió que podía revertir la inflamación en los ratones al desactivar una proteína presente en esas células.
Ese resultado ofrece una pista mecanística, no una terapia lista para usar. Los experimentos en ratones no demuestran que la misma intervención sea segura o eficaz en las personas, especialmente en el contexto del tratamiento del cáncer, donde suprimir una actividad inmunitaria equivocada podría tener consecuencias para el control del tumor. Aun así, identificar un estado celular definido y una proteína asociada proporciona a los estudios posteriores un punto de partida más preciso que la supresión inmunitaria general por sí sola.
Por tanto, la contribución central del estudio es doble. Vincula la intensidad de un efecto secundario de los inhibidores de puntos de control con el entorno del huésped, incluida la dieta y la composición del microbioma, e identifica un mecanismo celular que puede manipularse en un entorno preclínico. En conjunto, estos hallazgos podrían respaldar futuras investigaciones sobre biomarcadores, estratificación del riesgo e intervenciones que preserven el acceso a la inmunoterapia para más pacientes.
Qué viene ahora
El siguiente paso inmediato es la validación. Los investigadores tendrán que determinar si en las personas que reciben inhibidores de puntos de control pueden detectarse estados comparables de células inmunitarias frágiles y patrones relacionados con el microbioma. También deberán comprobar si modificar la proteína implicada, factores relacionados con la dieta o las comunidades microbianas puede reducir los eventos adversos de forma segura sin disminuir el efecto anticanceroso del tratamiento.
Por ahora, el estudio aporta pruebas de que la respuesta inmunitaria al tratamiento del cáncer está determinada por algo más que el fármaco y el tumor. El entorno inmunitario y microbiano subyacente del paciente puede formar parte de la ecuación. Un modelo que capture una mayor parte de esa complejidad podría facilitar la investigación de una complicación impredecible y, en ocasiones, limitante para el tratamiento.
Este artículo se basa en un reportaje de Medical Xpress. Leer el artículo original.
Originally published on medicalxpress.com
