Una enzima ignorada en una enfermedad muy estudiada
La enfermedad de Alzheimer se define en parte por la acumulación de beta-amiloide en el cerebro, un péptido liberado cuando la proteína precursora amiloide (APP) es procesada por una serie de enzimas. Entre ellas están las β-secretasas, y durante años un miembro de ese grupo — BACE1 — ha absorbido la inmensa mayoría de la atención investigadora. Un equipo en España informa ahora que una proteína diferente, la meprin-β, está presente en forma elevada y activa tanto en el cerebro como en el líquido cefalorraquídeo de personas con enfermedad de Alzheimer.
Los hallazgos provienen del laboratorio Altered Molecular Mechanism in Alzheimer's Disease and Dementia del Instituto de Neurociencias (IN), un centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). El laboratorio está dirigido por Javier Sáez Valero, quien también es el investigador principal del estudio, publicado en Alzheimer's Research & Therapy.
"Hasta ahora, gran parte de la atención se ha centrado en BACE1 como una β-secretasa relevante en la enfermedad de Alzheimer", dijo Sáez Valero. "Nuestro trabajo muestra que hay otra proteína, la meprin-β, cuya forma activa está aumentada en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de personas con esta enfermedad".
Los autores presentan el resultado como nueva evidencia de una posible relación entre la meprin-β y procesos asociados al beta-amiloide, uno de los sellos distintivos del Alzheimer. Ese planteamiento es deliberadamente mesurado: el trabajo identifica una asociación que merece seguimiento, no un mecanismo de enfermedad probado.
Las formas activa e inactiva no son intercambiables
La meprin-β es una enzima que puede existir en más de un estado, y los investigadores trataron esos estados como preguntas separadas en lugar de como una única medición. Analizaron la forma inmadura e inactiva de la proteína de manera independiente de su contraparte madura y activa.
- Meprin-β inmadura: la forma que aún no ha adquirido su plena capacidad enzimática.
- Meprin-β madura: la forma activa, capaz de escindir proteínas diana.
Esa separación es más que un detalle técnico. Solo la versión madura de la enzima puede llevar a cabo el tipo de actividad de escisión que produce beta-amiloide a partir de APP. Si un estudio agrupara las dos formas, un cambio genuino en la actividad enzimática podría diluirse u ocultarse por el conjunto de proteína inactiva, haciendo que el resultado fuera más difícil de interpretar. Al medir las formas de manera independiente, el equipo pudo informar específicamente que la especie activa es la que aumenta.
El estadiaje de Braak vincula la señal con la progresión de la enfermedad
Para rastrear lo que ocurre a medida que avanza el Alzheimer, los investigadores estudiaron muestras de corteza frontal tomadas de personas en diferentes etapas de la enfermedad y las compararon con muestras de personas que no tenían enfermedad de Alzheimer. El tejido se clasificó según las etapas de Braak, la escala ampliamente utilizada para describir hasta dónde se ha extendido la patología por el cerebro.
La forma activa de la meprin-β aumentó en las etapas más avanzadas de la enfermedad, correspondientes a etapas de Braak más altas. Ese aumento no se observó en las etapas tempranas. El patrón apunta a un cambio proteico que se vuelve más pronunciado a medida que progresa la enfermedad, en lugar de una característica constante presente desde el inicio.
También se encontraron niveles elevados de la proteína en el líquido cefalorraquídeo, el fluido que rodea el cerebro y la médula espinal. Encontrar una señal tanto en el tejido cerebral como en el fluido importa porque el líquido cefalorraquídeo es mucho más accesible que el tejido cerebral en pacientes vivos.
Las imágenes que acompañan a la investigación incluyen cultivos celulares de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), con neuronas mostradas en verde y astrocitos en rojo, acreditadas a Carlos Avilés Granados.
Por qué vale la pena seguir una segunda β-secretasa
El beta-amiloide no aparece de forma espontánea. Es el producto de una cadena de procesamiento que comienza con APP, y las enzimas que cortan APP en puntos concretos determinan cuánto péptido se genera. BACE1 ha sido tratada durante mucho tiempo como la principal β-secretasa de esa cadena. El nuevo trabajo refuerza la idea de que otras enzimas, entre ellas la meprin-β, pueden cumplir una función similar y pueden ser relevantes para la biología de la enfermedad.
Las enzimas que actúan sobre APP son atractivas de estudiar porque se sitúan aguas arriba del péptido que está en el centro de tanta investigación sobre el Alzheimer. Si más de una enzima puede generar beta-amiloide, entonces mapear el elenco completo de actores forma parte de comprender la enfermedad misma — incluso antes de que alguno de ellos se considere un posible blanco terapéutico.
Vale la pena enunciar con claridad lo que el estudio establece y lo que no:
- Informa que la forma activa de la meprin-β está elevada en el cerebro en etapas de Braak más avanzadas.
- Informa niveles elevados de la proteína en el líquido cefalorraquídeo de personas con enfermedad de Alzheimer.
- Ofrece evidencia de una posible relación con procesos relacionados con el beta-amiloide, tal como lo describen los autores.
- No demuestra que la meprin-β impulse la enfermedad, ni que reducir su actividad alteraría su curso.
Preguntas que permanecen abiertas
Los resultados plantean tantas preguntas como responden, y el propio planteamiento del equipo reconoce que la biología subyacente no está resuelta. Varias líneas de investigación se derivan de forma natural de los datos:
- ¿El aumento de la meprin-β activa precede, acompaña o sigue a la acumulación de beta-amiloide?
- ¿Cómo se compara la actividad de la meprin-β con la actividad de BACE1 a lo largo de las mismas etapas de la enfermedad?
- ¿Es el aumento detectado en el líquido cefalorraquídeo lo suficientemente consistente como para medirse de forma fiable en pacientes?
- ¿Se comportan de manera diferente las formas inmadura y madura en regiones cerebrales más allá de la corteza frontal?
La conclusión
El estudio añade una proteína a la breve lista de enzimas que vale la pena vigilar en la enfermedad de Alzheimer. La meprin-β, durante mucho tiempo a la sombra de BACE1, aparece en una forma activa elevada en los cerebros y el líquido cefalorraquídeo de personas con la afección, y el aumento se correlaciona con etapas de Braak más avanzadas en muestras de corteza frontal. Los autores evitan afirmar un papel causal y describen los hallazgos, en cambio, como evidencia de una posible relación con procesos asociados al beta-amiloide.
Para un campo que ha pasado años centrado en una única β-secretasa, eso es una adición significativa al mapa — y una invitación a mirar más de cerca qué más está cortando APP en el cerebro con Alzheimer.
Este artículo se basa en la cobertura de Medical Xpress. Lea el artículo original.
Originally published on medicalxpress.com
