Studie identifiziert molekularen Weg zu Muskelschmerzen durch Statine

Forscher bringen statinbedingte Muskelschäden mit einem Kalziumleck in Verbindung

Wissenschaftler der University of British Columbia und der University of Wisconsin–Madison haben einen molekularen Mechanismus identifiziert, der erklären könnte, warum Statine manchmal Muskelschmerzen und -schwäche sowie in seltenen Fällen schwere Muskelschäden verursachen. Ihre in Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Statinmolekülen und einem Proteinkanal hin, der den Kalziumtransport in Muskelzellen steuert.

Statine sind weit verbreitete cholesterinsenkende Medikamente und helfen, das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen zu senken. Ihr kardiovaskulärer Nutzen ist erheblich, doch manche Patienten erleben muskelbezogene Nebenwirkungen. Die neue Arbeit stellt die Rolle von Statinen bei der Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen nicht infrage. Vielmehr liefert sie eine mögliche Erklärung dafür, wie eine unerwünschte Wirkung im Muskelgewebe entstehen kann, und könnte die Entwicklung von Medikamenten mit weniger solchen Nebenwirkungen unterstützen.

Im Mittelpunkt der Forschung steht der Ryanodin-Rezeptor 1, kurz RyR1, ein Protein, das die Kalziumfreisetzung in Muskelzellen reguliert. Unter normalen Bedingungen öffnet sich der Kanal kontrolliert, wenn Kalzium für die Muskelkontraktion benötigt wird. Die Forscher stellten fest, dass Statine an diesen Kanal binden und ihn offenhalten können, sodass Kalzium kontinuierlich in Bereiche austritt, in denen sein Spiegel normalerweise streng kontrolliert wird.

Warum die Kalziumkontrolle in Muskeln wichtig ist

Kalzium ist für die Muskelfunktion unverzichtbar. Muskelzellen setzen Kalzium zeitlich präzise frei, um eine Kontraktion einzuleiten, und stellen anschließend das Kalziumgleichgewicht wieder her. Ein Kanal, der offen bleibt, kann dieses Gleichgewicht stören. Nach Angaben der Forscher schafft der anhaltende Austritt Bedingungen, die Muskelgewebe schädigen können, und liefert eine Erklärung für Symptome, die von Muskelbeschwerden bis zu schwereren Komplikationen reichen.

Die Studie nutzte Kryo-Elektronenmikroskopie, eine Methode, mit der sich Proteinstrukturen sehr detailliert untersuchen lassen. Indem das Team sichtbar machte, wie Statinmoleküle mit RyR1 interagieren, konnte es einen direkten molekularen Weg identifizieren, über den die Medikamente Muskelzellen beeinflussen können.

Der Hauptautor Steven Molinarolo, Postdoktorand in der Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie der UBC, sagte, das Team habe sehen können, wie Statine an den Kanal binden. Die Arbeit verbindet diese physische Wechselwirkung mit einer funktionellen Folge: Ein Kalziumkanal bleibt offen, anstatt als kontrolliertes Tor zu funktionieren.

Eine Erklärung für ein bekanntes klinisches Problem

Muskelbeschwerden im Zusammenhang mit Statinen sind seit Langem bekannt, obwohl diese Medikamente weiterhin zu den wichtigsten Mitteln zur Senkung des Cholesterinspiegels und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse gehören. Bei manchen Menschen können die Symptome Schmerzen oder Schwäche umfassen. Eine kleine Zahl von Patienten kann einen schweren Muskelabbau entwickeln, der möglicherweise zu Nierenversagen führt.

Der neu beschriebene Mechanismus liefert ein konkretes Ziel für die Untersuchung, warum diese Wirkungen auftreten und wie sie verhindert werden könnten. Er betrachtet das Problem außerdem auf molekularer Ebene neu: Statt Muskelsymptome als allgemeine oder unklar definierte Reaktion zu behandeln, können Wissenschaftler untersuchen, wie einzelne Verbindungen mit einem wichtigen kalziumregulierenden Protein interagieren.

Das Ausgangsmaterial beschreibt den Befund als möglichen Weg zu sichereren Cholesterinmedikamenten. Diese Möglichkeit ist jedoch noch Zukunftsmusik. Ein struktureller und mechanistischer Befund ist eine wichtige Grundlage, doch seine Umsetzung in ein neues Medikament oder ein verändertes Statin erfordert weitere Forschung, Arzneimitteldesign und klinische Studien.

Was das Ergebnis für die Arzneimittelentwicklung bedeuten könnte

Ein Medikament kann bei seiner vorgesehenen Aufgabe sehr wirksam sein und dennoch durch Wechselwirkungen mit anderen Teilen des Körpers Nebenwirkungen verursachen. Die Studie legt nahe, dass bei statinbedingten Muskelschäden eine relevante Off-Target-Wechselwirkung die Bindung von Statinen an RyR1 sein könnte. Wenn Wissenschaftler die cholesterinsenkende Wirkung erhalten und diese Wechselwirkung zugleich verringern oder vermeiden können, könnten sie Therapien mit geringerem Risiko für Muskeltoxizität entwickeln.

Die Arbeit könnte Forschern auch helfen, verschiedene Statinmoleküle genauer zu vergleichen. Die Quelle beschreibt die Untersuchung von drei Statinmolekülen sowie strukturelle Aufnahmen ihrer Beziehung zum Kalziumkanal. Künftige Studien können darauf aufbauen, um zu prüfen, ob bestimmte chemische Eigenschaften den Kanal unterschiedlich beeinflussen und ob diese Unterschiede mit muskulären Wirkungen zusammenhängen.

Das ist besonders relevant, weil Patienten nicht alle gleich auf Medikamente reagieren. Ein molekularer Mechanismus kann einen Ausgangspunkt für die Erforschung unterschiedlicher Anfälligkeit liefern. Der vorliegende Bericht legt jedoch nicht fest, welche Patienten eher Symptome entwickeln, und empfiehlt keine Änderungen der klinischen Behandlung.

Patienten sollten ihre Behandlung nicht allein aufgrund dieser Studie ändern

Die Forschung hilft, eine Nebenwirkung zu erklären. Sie ist jedoch kein Grund für Patienten, verschriebene Statine ohne ärztliche Beratung abzusetzen. Statine helfen, Herzinfarkte und Schlaganfälle zu verhindern. Jede Entscheidung über die Medikation sollte den bekannten kardiovaskulären Nutzen gegen individuelle Symptome und Risiken abwägen. Patienten mit Muskelschmerzen oder -schwäche sollten dies mit ihrem Arzt besprechen, der mögliche Ursachen beurteilen und die angemessene weitere Vorgehensweise bestimmen kann.

Für die Forscher besteht der Fortschritt darin, eine spezifische Wechselwirkung sichtbar gemacht zu haben, die zuvor nicht mit diesem Detailgrad aufgeklärt worden war. Die Kryo-Elektronenmikroskopie ermöglichte es dem Team, den Bindungsvorgang nahezu Atom für Atom zu beobachten und eine strukturelle Beobachtung mit der Kalziumfehlregulation in Muskelzellen zu verknüpfen.

Für die Arzneimittelentwicklung liegt die Bedeutung in der Möglichkeit, gewünschte und unerwünschte Wirkungen voneinander zu trennen. Ziel wäre nicht, eine Medikamentenklasse aufzugeben, die bei Millionen Menschen kardiovaskuläre Erkrankungen verhindert hat, sondern den molekularen Weg zu verstehen und zu minimieren, der bei einem Teil der Patienten Muskelgewebe schädigen kann.

Ein klareres Ziel für die nächste Forschungsphase

Die Studie liefert einen überprüfbaren Mechanismus für statinbedingte Muskelschäden: Die Bindung an RyR1 kann einen Kanal gewaltsam öffnen, der normalerweise den Kalziumfluss reguliert, und dadurch ein anhaltendes Kalziumleck verursachen. Die nächste wissenschaftliche Herausforderung besteht darin, diese Erkenntnis zur Entwicklung und Bewertung sichererer Behandlungen zu nutzen und gleichzeitig den cholesterinsenkenden Nutzen zu erhalten, der Statine so wichtig macht.

Dafür sind weitere Laboruntersuchungen und letztlich klinische Belege erforderlich. Durch die Identifizierung einer spezifischen Proteinwechselwirkung hinter einer seit Langem bekannten Nebenwirkung haben die Forscher die Frage jedoch von der Beobachtung zur Mechanik weitergeführt und künftigen Arzneimitteldesigns einen klarer definierten Ausgangspunkt gegeben.

Dieser Artikel basiert auf einer Berichterstattung von Science Daily. Originalartikel lesen.