Von einem mysteriösen Molekül zu 260.000

Im Jahr 2018 stießen Wissenschaftler, die Brustkrebs erforschten, auf etwas, das sie nicht erklären konnten. Ein kleines RNA-Molekül, das sie T3p nannten, war in Tumorgewebe vorhanden, aber völlig absent in gesunden Zellen. Es stimmte mit keinem bekannten Gen überein. Es entsprach keiner anerkannten Klasse nicht-kodierender RNA. In der Sprache der Molekularbiologie war es eine Waise — ein Molekül ohne Platz in der bestehenden Taxonomie des menschlichen Genoms. Diese einzige rätselhafte Entdeckung löste eine sechsjährige Untersuchung aus, die nun in einem Befund bemerkenswerten Ausmaßes gipfelt: ungefähr 260.000 bisher unbekannte krebsspezifische kleine RNAs, versteckt über 32 verschiedene Arten von Menschenkrebs.

Die von Jeffrey Wang, Hani Goodarzi und ihren Kollegen am Arc Institute durchgeführte Forschung stellt eine der umfassendsten Untersuchungen krebsspezifischer nicht-kodierender RNA dar, die jemals durchgeführt wurde. Durch Analyse von Daten aus The Cancer Genome Atlas — einer wegweisenden Datenbank mit Genomdaten von Tausenden von Tumoren — identifizierte das Team eine riesige und bisher unsichtbare Landschaft von kleinen RNA-Molekülen, die ausschließlich in Krebszellen vorhanden sind.

Digitale Molekulare Barcodes

Was diese verwaisten nicht-kodierenden RNAs oder oncRNAs besonders bemerkenswert macht, ist ihre Spezifität. Jede der 32 untersuchten Krebsarten zeigte sein eigenes, ausgeprägtes Muster der oncRNA-Expression, wobei das entsteht, was die Forscher als digitale molekulare Barcodes bezeichnen. Diese Barcodes erfassen die Krebsidentität auf mehreren Ebenen — nicht nur zwischen verschiedenen Tumortypen wie Brust- versus Lungenkrebs unterscheiden, sondern auch zwischen Subtypen innerhalb eines einzelnen Krebses und sogar zwischen verschiedenen Zellzuständen innerhalb eines einzelnen Tumors.

Um zu testen, ob diese molekularen Signaturen für praktische Diagnosen verwendet werden könnten, erstellte das Team Klassifikationsmodelle für maschinelles Lernen, die auf oncRNA-Expressionsmustern trainiert wurden. Die Ergebnisse waren beeindruckend: Die Modelle erreichten eine Genauigkeit von 90,9 Prozent bei der Klassifizierung von Krebstypen aus Tumorgewebeproben. Bei der Validierung gegen eine separate Gruppe von 938 Tumoren, die die Modelle noch nie zuvor gesehen hatten, lag die Genauigkeit bei 82,1 Prozent — ein Leistungsniveau, das echtes klinisches Potenzial suggeriert.

Die Möglichkeit, den Krebstyp allein anhand von RNA-Signaturen zu klassifizieren, könnte tiefgreifende Auswirkungen auf Patienten mit Krebs unbekannten Ursprungs haben, ein klinisches Szenario, das etwa drei bis fünf Prozent aller Krebspatienten betrifft und eine besonders schlechte Prognose trägt, da Behandlungsentscheidungen stark davon abhängen, wo der Krebs entstand.

Einige oncRNAs treiben die Krebsprogression voran

Die Entdeckung von 260.000 krebsspezifischen RNAs stellte eine offensichtliche Frage: Sind diese Moleküle lediglich Nebenprodukte der chaotischen genetischen Aktivität in Krebszellen, oder tragen einige von ihnen aktiv zum Tumorwachstum und zur Ausbreitung bei? Um dies herauszufinden, führten die Forscher großangelegte funktionelle Experimente in Mäusen durch und testeten etwa 400 einzelne oncRNAs auf biologische Auswirkungen.

Etwa fünf Prozent der getesteten Moleküle zeigten messbare biologische Aktivität. Einige lösten epitheliale-mesenchymale Übergänge aus — einen Zellprozess, der es Krebszellen ermöglicht, sich aus ihrem Herkunftsgewebe zu befreien und in entfernte Körperteile zu wandern — den tödlichen Prozess, der als Metastase bekannt ist. Andere aktivierten Proliferationswege, die unkontrollierte Zellteilung vorantreiben. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass zumindest eine Teilmenge von oncRNAs keine unschuldigen Beobachter sind, sondern aktive Teilnehmer an der Krebsprogression.

Das Verständnis, welche oncRNAs Krebsverhalten antreiben, könnte völlig neue Wege für therapeutische Interventionen eröffnen. Wenn spezifische oncRNAs Metastasenbildung oder Arzneimittelresistenz fördern, könnte deren Ausrichtung mit RNA-basierten Therapien — ein Ansatz, der bereits klinisches Potenzial bei Antisense-Oligonukleotiden und kleinen Interfering-RNAs gezeigt hat — neue Waffen gegen Krebsarten bieten, die gegen bestehende Behandlungen resistent sind.

Ein Bluttest für Krebssignale versteckt

Vielleicht die unmittelbar übersetzbarste Erkenntnis ist, dass etwa 30 Prozent der oncRNAs aktiv von Krebszellen in den Blutkreislauf sekretiert werden. Dies bedeutet, dass sie möglicherweise durch einen einfachen Blutentnahme erkannt werden können — eine Flüssigbiopsie — anstatt invasive Gewebeprobenentnahmen zu erfordern.

Die Forscher testeten dieses Konzept mit Blutproben von 192 Brustkrebspatienten, die in der I-SPY 2 neoadjuvanten Chemotherapie-Studie registriert waren, einer großen klinischen Studie, die neue Medikamentenkombinationen vor der Operation testet. Die Ergebnisse waren beeindruckend: Patienten, die nach Abschluss der Chemotherapie hohe Konzentrationen von residualen oncRNAs in ihrem Blut behielten, zeigten eine fast vierfach schlechtere Gesamtüberlebensrate im Vergleich zu denen, deren oncRNA-Spiegel gesunken waren.

Diese Erkenntnis positioniert oncRNA-Profiling als potenzielles Werkzeug zur Überwachung minimal residueller Erkrankung — kleine Mengen von Krebszellen, die die Behandlung überstehen und eventuell zum Rückfall führen können. Aktuelle Methoden zum Erkennen von Resterkrankung stützen sich in erster Linie auf Bildgebung und zirkulierende Tumor-DNA, die beide erhebliche Einschränkungen haben. Ein Bluttest, der den molekularen Barcode von Restkrebszellen liest, könnte frühere und spezifischere Warnungen vor Rezidiv bieten und es Ärzten ermöglichen, einzugreifen, bevor die Krankheit mit voller Kraft zurückkehrt.

Die Karte der Krebsgenomik neu schreiben

Die Existenz von 260.000 zuvor nicht charakterisierten krebsspezifischen RNAs wirft grundlegende Fragen darauf auf, wie gründlich Wissenschaftler die Molekularlandschaft von Krebs abgebildet haben. Das menschliche Genom enthält etwa 20.000 proteinkodierte Gene, und Jahrzehnte der Krebsforschung konzentrierten sich hauptsächlich auf Mutationen in diesen Genen — die Onkogene und Tumorsuppressoren, die Bösartigkeit vorantreiben. Die oncRNA-Entdeckung legt nahe, dass eine ganze parallele Schicht der Krebsbiologie unterhalb der Erkennungsschwelle betrieben wurde, versteckt in den nicht-kodierenden Regionen des Genoms, das einst als „Junk-DNA" abgetan wurde.

Das nicht-kodierende Genom macht etwa 98 Prozent der Gesamt-Menschheit-DNA aus, und Forscher haben zunehmend anerkannt, dass es kritische regulatorische Rollen in Gesundheit und Krankheit spielt. Aber allein die Anzahl der in dieser Studie identifizierten krebsspezifischen nicht-kodierenden RNAs — mehr als eine Viertelmillion unterschiedlicher Moleküle — übersteigt das, was die meisten Wissenschaftler vorhergesagt hätten, und deutet darauf hin, dass das Feld nur die Oberfläche des Verständnisses gekratzt hat, wie Krebs das nicht-kodierende Genom ausnutzt.

Was kommt als nächstes

Das Arc Institute-Team setzt seine Charakterisierung einzelner oncRNAs fort, um zu bestimmen, welche Treiber gegenüber Passagieren in der Krebsprogression sind. Sie arbeiten auch an der Entwicklung klinischer Flüssigbiopsie-Tests, die oncRNA-basierte Krebsüberwachung in die Routinepraxis bringen könnten. Wenn sich der Ansatz in größeren klinischen Studien als robust erweist, könnte er grundlegend ändern, wie Onkologen die Behandlungsreaktion verfolgen und Rückfälle erkennen — von reaktiver Medizin, die wartet, bis sichtbare Tumoren zurückkehren, zu einem proaktiven Modell, das die molekularen Flüstern von Resterkrankung im Blut liest.

Für das breitere Feld der Krebsforschung ist die Botschaft klar: Die Karte ist nicht das Territorium, und das Territorium der Krebsbiologie ist viel komplexer als früher vorgestellt. Ein mysteriöses Molekül, das vor acht Jahren in einer Brustkrebsprobe gefunden wurde, hat zur Entdeckung einer ganzen verborgenen Dimension der Krankheit geführt — und die Auswirkungen werden gerade erst verstanden.

Dieser Artikel basiert auf Berichten von Science Daily. Lesen Sie den Originalartikel.